[發明專利]鹽酸伊立替康溶液型注射劑及其制備方法

有效

• 申請號: 200910055100.3
• 申請日: 2009-07-21
• 公開（公告）號: CN101953781A
• 公開（公告）日: 2011-01-26
• 發明（設計）人: 劉蔚;張靜;李小強;馬素偉
• 申請（專利權）人: 上海迪賽諾醫藥發展有限公司;上海希迪制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/4745;A61P35/00
• 代理公司: 上海金盛協力知識產權代理有限公司 31242
• 代理人: 羅大忱

技術領域

本發明涉及鹽酸伊立替康制劑領域，具體涉及一種鹽酸伊立替康注射劑及其制備方法。

背景技術

鹽酸伊立替康(Irinotecan，CPT-11)是日本Daiichi?Seiyaku公司和YakultHonsha公司聯合開發的水溶性喜樹堿類衍生物，化學名為(+)-(4S)-4，11-二乙基-4-羥基-9[(4-哌啶基哌啶)羰基]-1H-吡喃并[3′，4′：6，7]吲哚嗪[1，2-b]喹啉-3，14-(4H，12H)-二酮鹽酸鹽三水合物。鹽酸伊立替康是經過修飾的天然喜樹堿的衍生物，是一種療效確切、毒副作用較小的抗癌藥物，是晚期大腸癌的特效藥。對于經含5-氟尿嘧啶化療失敗的患者，本品可作為二線治療，同時對小細胞和非小細胞肺癌及宮頸癌和卵巢癌亦有效，是特異性抑制DNA拓撲異構酶I的抗腫瘤藥。

目前國內生產的鹽酸伊立替康制劑大部分為凍干粉針劑，而藥品中幾乎95％以上的注射劑為水溶液劑型，只有對水不穩定的藥物才采用凍干粉針劑。凍干粉劑與水溶液比較有如下缺點：1.生產成本高；2.非最終滅菌，無菌保障水平低，工藝復雜，生產環境與設備要求高；3.使用不方便，需注入溶液再溶解，增加了污染的機會。

而目前國內外廠家生產的鹽酸伊立替康注射液，其處方中都含有相當量的山梨醇作為穩定劑，這不僅增加了成本，也提高了患者用藥的風險。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種鹽酸伊立替康溶液型注射劑及其制備方法，以克服現有技術的不足。

發明人經過大量的試驗，驚奇的發現，即使注射液處方中不加山梨醇，只要選擇合適的緩沖鹽，穩定性依然良好。制備過程中如果選擇合適的容器材質，穩定性會更好。

本發明所述的一種鹽酸伊立替康溶液型注射劑，其特征在于，該注射劑由鹽酸伊立替康、緩沖鹽和水組成，不含穩定劑山梨醇；

所述鹽酸伊立替康溶液型注射劑中，以所述注射劑的體積為基準，鹽酸伊立替康的濃度為1～35mg/ml，優選20mg/ml，pH值為2.5～4.5；

所述緩沖鹽選自枸櫞酸及其鹽、草酸及其鹽、醋酸及其鹽、丙二酸及其鹽、乳酸及其鹽、磷酸及其鹽、琥珀酸及其鹽、酒石酸及其鹽、富馬酸及其鹽、馬來酸及其鹽、碳酸及其鹽或苯甲酸及其鹽中的一種，優選乳酸及其鹽；

所述的鹽優選為鈉鹽；

上述的鹽酸伊立替康溶液型注射劑的制備方法，包括如下步驟：將鹽酸伊立替康用注射用水溶解，加入濃度為0.5～1M、pH為2.0～5.0的緩沖鹽溶液調節pH值為2.5～4.5，加水定容，過濾，封裝，濕熱滅菌，即可獲得產品。

優選的，申請人還發現，在配制溶液過程中如果使用的容器材質為非金屬，優選搪瓷或玻璃，注射液的穩定性會更好。

本發明克服了凍干粉針劑的缺點，而且與含有山梨醇的溶液型的對照品(法國安萬特公司生產的開普拓，規格為2ml∶40mg(體積∶重量))相比，本發明的產品質量更加穩定，處方更加簡單，同時減少了患者的用藥風險，生產成本也明顯降低。

具體實施方式

采用HPLC檢測，對照品的長期穩定性數據如下：