[發明專利]注射用低分子量肝素鈉的制備工藝

無效

• 申請號: 200910054910.7
• 申請日: 2009-07-16
• 公開（公告）號: CN101612130A
• 公開（公告）日: 2009-12-30
• 發明（設計）人: 徐良芹;王克艷;許偉;陳慧;喬德水;高雪芹
• 申請（專利權）人: 江蘇萬邦生化醫藥股份有限公司;上海復星醫藥(集團)股份有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/727;A61P7/02
• 代理公司: 上海東亞專利商標代理有限公司
• 代理人: 董 梅

技術領域

本發明涉及醫藥制劑領域，尤其是一種注射用低分子量肝素鈉的制備工藝和使用方法，可制成低分子量肝素鈉注射液。

背景技術

血栓性疾病是一種常見病，常表現為心肌梗塞、缺血性腦梗死、靜脈血栓栓塞。隨著我國人口老齡化程度日益加劇，血栓性疾病發生率不斷上升，抗血栓藥物市場迅速擴容，新產品的引進和新型抗血栓藥物的成功開發成為市場發展的重要因素。據有關統計數據計算，我國抗血栓藥物的年市場規模在18億元以上，年銷售額增長幅度在20％左右。

抗血栓藥物中包括肝素類、非肝素抗血小板凝集藥物、酶類及其他4個小亞類，肝素類和酶類基本上以生化藥物為主。肝素類占有抗血栓藥市場最大的份額，2005年前三季度為50％左右，其中，又以低分子肝素類藥物占主導地位，低分子肝素鈣和低分子肝素鈉分別占整個抗血栓類藥物市場15％和9％的份額。

低分子肝素是20世紀80年代開發出來的抗凝新藥，是由普通肝素解聚而得。其抗血栓作用優于肝素，具有生物利用度高、體內半衰期長、出血傾向小、口服易吸收等特點，由于其有效性和安全性均優于普通肝素，目前國內市場以低分子肝素鈣、低分子肝素鈉和依諾肝素為代表的低分子肝素類產品已逐步取代了普通肝素產品。

低分子肝素已成為臨床防止急性血栓形成的首選藥物，臨床應用前景廣闊。

低分子量肝素鈉有注射用和外用兩種劑型。前者為主要劑型，后者如低分子肝素鈉凝膠和低分子量肝素鈉乳膏。另外還有類肝素制劑，由于其某些特殊結構和生物活性而受到研究者的關注，如Danaparoid?Sodium(NV?Organon生產)，含硫酸肝素(84％)、硫酸皮膚素(12％)和硫酸軟骨素(4％)等等。

另外隨著研究的深入，人們發現低分子肝素鈉不但有抗凝、抗血栓形成和調節血脂的作用，還具有抗炎、抗過敏、抗病毒、抗癌等功能。

在國內，低分子量肝素鈉的用途還沒有得到很好的開發與應用，結合臨床實踐，研制理想分子量及理想分子量分布的低分子量肝素和超低分子量肝素的生產，具有廣闊的發展前景。隨著制藥工業的迅速發展，低分子量肝素口服和外用劑型的研制成功，低分子量肝素的抗凝、抗血栓作用會更加突出，臨床應用會更加廣泛。

注射用低分子量肝素鈉原料是低分子量肝素鈉，而低分子量肝素鈉是肝素鈉的降解產物，由于肝素鈉至今尚無法化學合成，只能從動物屠宰后的下腳料中提取，且市場需求量極大，在1998年我國廣交會上眾多歐洲客商頻頻訊盤，欲大量購入我國生產的肝素鈉原料藥產品。這一形勢導致我國不少企業誤判國際市場走向，并出現眾多企業一哄而上生產肝素鈉。據報道，最多時我國曾有500～600家企業同時生產肝素鈉。

由于生產商太多，產品質量自然良莠不齊，造成加工后的肝素鈉注射劑質量不好、引起醫療事故，特別是2008年出現的“肝素鈉”事件。此事件引起國家食品藥品監督管理局的高度重視，并把對化學原料藥的監管作為重點工作之一，目前注射用低分子量肝素鈉原料生產情況得到好轉。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于提供一種工藝簡單、用藥安全的注射用低分子量肝素鈉及其制備工藝。

本發明解決上述技術問題所采取的技術方案是：一種注射用低分子量肝素鈉的制備工藝，在無菌條件下進行，包括下述步驟：

第一步：用注射用水溶解處方量的低分子肝素鈉，加入配料罐中，補加注射用水至所需體積(500ml注射用水溶解約25g或50g低分子量肝素鈉)，配成溶液并攪拌均勻；

第二步：用稀酸或稀堿溶液調整pH值至5.5～7.0；

第三步：溶液經0.2μm雙層微孔濾膜除菌過濾后，料液灌裝半壓塞；

第四步：冷凍干燥：料液冷凍至-40～-45℃，保溫至少3小時后，冷凝器溫度控制在-50～-45℃，開真空泵，控制在18～20Pa升華，板溫控制在2～4℃/h升溫至28～32℃，保溫3～4小時，全壓塞出箱，制成性狀為白色或類白色的凍干塊狀物或粉末。

調節溶液的pH值，可以為5.5，5.6，5.8，6.0，6.2，6.5，6.8或7.0。

在上述方案的基礎上，所述的稀酸為0.5～1.5mol/L鹽酸，稀堿為0.5～1.5mol/L氫氧化鈉，優選為1mol/L。