[發明專利]二氫卟吩類光敏劑及其制備和應用

無效

• 申請號: 200910054780.7
• 申請日: 2009-07-14
• 公開（公告）號: CN101606933A
• 公開（公告）日: 2009-12-23
• 發明（設計）人: 陳志龍;張薇莉;王紅弟;張丹萍;楊曉霞;丁志樓;許莉;梁麗莎;朱林鋒;吳丹
• 申請（專利權）人: 東華大學;陳志龍
• 主分類號: A61K31/409
• 分類號: A61K31/409;A61K41/00;C07D487/22;A61P35/00;A01N43/90;A01P7/00;A01P7/04
• 代理公司: 上海泰能知識產權代理事務所
• 代理人: 黃志達;謝文凱

技術領域

本發明屬光敏劑及其制備和應用領域，特別是涉及一種二氫卟吩類光敏劑及其制備和應用。

背景技術

光動力療法是近20年發展起來的一種最有前途的新技術。自20世紀70年代進入臨床研究以來，已經在腫瘤的治療上取得了突破進展，目前光動力療法不僅局限于惡性腫瘤的治療，在其他多種疾病的治療中也表現出良好的前景。

在光動力治療中，光敏劑作為能量的載體、反應的橋梁而起著決定性的作用。第一代光敏劑是以1993年在荷蘭上市的第一個光敏劑photofrin?II為代表，它是組成復雜的血卟啉衍生物的混合物，其適應癥為腫瘤；第二代光敏劑以卟啉類衍生物為主，該類化合物的化學結構明確，有較高的純度，較好的光熱穩定性，紅光區的吸收較強，同時通過對卟啉環的化學修飾可以調節光敏劑的疏水分配系數，有利于光敏劑在病變組織的吸收和聚積，是較為理想得光敏劑。二代光敏劑中發展的另一重點之一是二氫卟吩類化合物。這一類化合物主要包括綠素類和細菌卟吩，是卟啉結構中一個吡咯環上的雙鍵被還原后的產物。這類化合物具有很好的光物理性質，在可見區吸收波長長且吸收強。從理論角度講，這類化合物表現出了適合PDT藥物的特性，具有開發成PDT藥物的巨大潛力。目前已經上市的二氫卟吩類光動力藥物主要有Temoporfin和Talaporfin，它們被廣泛的應用于各種腫瘤疾病的治療中，應用前景十分可觀。

人類用光作為醫療技術已經有幾千年的歷史，但直到20世紀70年代末PDT方得到長足發展。目前PDT已廣泛應用于腫瘤(如肺癌、皮膚癌、食管癌、膀胱癌、頭頸部癌等)、視網膜黃斑變性、光化性角化病、鮮紅斑痣、銀屑病、類風濕性關節炎、血管成形術后再狹窄等疾患的治療，前景十分可喜。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種二氫卟吩類光敏劑及其制備和應用，該光敏劑在可見光區吸收波長長且強，增加了穿透能力，提高了脂溶性和水溶性；且制備方法簡單，成本低。

本發明的一種二氫卟吩類光敏劑，名稱為中介-四〔3-(1-吡咯烷基甲基)-4-甲氧基苯基〕二氫卟吩化合物，化學結構式為：

性狀：紫紅色固體熔點：300℃以上分解

本發明的一種二氫卟吩類光敏劑的制備，包括：

(1)以對甲氧基苯甲醛為初始原料，通過氯甲基化反應，氮烷基化反應，得到間位是胺取代的對甲氧基苯甲醛，其合成路線為：

具體步驟：

250mL的容器中加入0.15M-0.2M對甲氧基苯甲醛，加入30g-50g(36-45)質量％甲醛溶液，100mL36質量％鹽酸及0.04M-0.10M無水氯化鋅，與50-55℃攪拌反應0.5h-1h，回流反應0.5h；冷卻，將100mL水傾入此混合物中，氯仿提取3-5次，每次50mL，干燥，過濾，減壓蒸除氯仿；

100mL容器中加入0.028-0.035mol上述物質，0.034mol-0.040mol無水碳酸鉀，50mLN，N-二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈，充分攪拌均勻，加入0.06mol-0.08mol四氫吡咯，油浴中回流2-3小時；冷卻，減壓蒸除溶劑，得淡黃色油狀物；溶于無水乙醚中，滴加氯化氫乙醇溶液，靜置12-24h、過濾、重結晶，得淡黃色晶體；

(2)將上述間位是胺取代的對甲氧基苯甲醛，在Lewis酸催化下，與吡咯進行環合而制得卟吩類化合物，其合成路線為：

具體步驟：

100mL容器中加入0.043mol-0.0516mol步驟(1)所得物質3-(1-吡咯烷基甲基)-4-甲氧基苯甲醛，溶于50mL-60ml?Lewis酸中或含催化量Lewis酸的有機溶劑中，加熱至回流，于回流下慢慢滴加0.043mol吡咯，繼續回流0.5h-1h，放置12-24h，將反應液傾入200mL水中，經NaOH堿化后用CH₂Cl₂提取，提取液用水洗滌至pH?7-8之間，干燥、過濾，蒸除CH₂Cl₂，得紫黑色焦油狀物，經柱層析分離；

(3)將上述卟吩類化合物經還原劑還原，除去溶劑，殘余物經硅膠柱層析洗脫，收集產物得到二氫卟吩類化合物，其合成路線為：

具體步驟：