[發(fā)明專利]一種α-取代-2-氨基乙酰胺的拆分方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910054771.8
• 申請日: 2009-07-14
• 公開（公告）號: CN101955439A
• 公開（公告）日: 2011-01-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 吳范宏;趙敏;郭飛;熊楊;黃波
• 申請（專利權(quán)）人: 華東理工大學(xué);上海華理生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07C231/20
• 分類號: C07C231/20;C07C237/06;B01J31/02
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種高收率地拆分α-取代-2-氨基乙酰胺的工藝，多種(+)或(-)的α-取代-2-氨基乙酰胺是制備藥物及農(nóng)藥的重要中間體。

結(jié)構(gòu)式I

在這里，R＝烴基(C1-C5)，任意取代的醇，醛，酸及其衍生物(C1-C5)，苯，任意取代的苯。

背景技術(shù)

在許多α-取代-2-氨基乙酰胺中有許多是天然氨基酸的酰胺衍生物。例如：

丙氨酸的酰胺衍生物????天冬酰胺的酰胺衍生物

天冬氨酸的酰胺衍生物??半胱氨酸的酰胺衍生物

谷氨酸的酰胺衍生物????異亮氨酸的酰胺衍生物

亮氨酸的酰胺衍生物????纈氨酸的酰胺衍生物

等等，

這些氨基酸的酰胺衍生物逐漸成為藥用中間體。目前作為手性藥物合成中使用頻率最高的幾種天然氨基酸的酰胺衍生物是L-脯氨酸，D-苯甘氨酸，D-羥基苯丙氨酸的酰胺衍生物，L-纈氨酸的酰胺衍生物，苯甘氨酸的酰胺衍生物。

而非天然氨基酸的酰胺衍生物同樣也是手性合成中的重要原料，例如S-(+)-α-乙基-2-氨基乙酰胺等。非天然氨基酸的酰胺衍生物生產(chǎn)與拆分技術(shù)含量高，附加值高，成為氨基酸行業(yè)發(fā)展的新方向。

其中S-(+)-α-乙基-2-氨基乙酰胺是制備抗癲癇藥左乙拉西坦的重要中間體，在CN1583721中提到采用非對映異構(gòu)體的拆分方法將混旋的R，S-α-乙基-2-氨基乙酰胺經(jīng)拆分分別得到光學(xué)純的S-(+)-α-乙基-2-氨基乙酰胺鹽酸鹽和R-(-)-α-乙基-2-氨基乙酰胺鹽酸鹽。但以混旋的R，S-α-乙基-2-氨基乙酰胺為原料進(jìn)行拆分時，由于堿的存在，如氫氧化鈉，會有一部分無機(jī)鹽類，如氯化鈉，酒石酸鈉等與產(chǎn)物會同時析出，造成分離困難，得到產(chǎn)品的純度不高。

在CN200610030420.X中以游離的α-乙基-2-氨基乙酰胺為原料進(jìn)行拆分，避免了在拆分中使用堿，彌補了CN1583721的不足之處，而且對拆分母液中的R-(-)-α-乙基-2-氨基乙酰胺進(jìn)行消旋，提高了原料的利用率，但該工藝也有明顯的缺點，如消旋的工藝復(fù)雜，需要將R-(-)-α-乙基-2-氨基乙酰胺消旋后制成混旋的R，S-α-乙基-2-氨基乙酰胺鹽酸鹽，然后又游離成混旋的R，S-α-乙基-2-氨基乙酰胺，如此繁瑣增加了工業(yè)化的難度，另外拆分的收率也較低，只有40％左右，消旋收率也較低只有60％。因此，該路線仍然收率較低，成本較高。

在專利GB837216中也同樣提到了L-纈氨酰氨的拆分，同樣也存在著與S-(+)-α-乙基-2-氨基乙酰胺相同的問題。

在本發(fā)明中混旋R，S-α-取代-2-氨基乙酰胺的拆分方法具有此類物質(zhì)拆分的普遍意義，能很好的解決上述拆分中的不足之處。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的主要目的是提供一種α-取代-2-氨基乙酰胺的拆分工藝，包括非對映異構(gòu)體的不對稱轉(zhuǎn)化，從而實現(xiàn)一種高收率的動態(tài)拆分的新方法。

在以前的工藝中，目標(biāo)構(gòu)型的α-取代-2-氨基乙酰胺和拆分試劑形成的鹽被分離得到，而另一構(gòu)型和拆分試劑形成的鹽(占總量的50％)留在母液中浪費了。因此，最多只能利用總量的50％，所以收率很低。本發(fā)明的工藝在同一反應(yīng)中既包括α-取代-2-氨基乙酰胺的其中一個光學(xué)異構(gòu)體的拆分，又包括其對映異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化、成鹽、分離。因此，可以充分利用兩種異構(gòu)體，拆分收率達(dá)到98％。

本發(fā)明通過非對映異構(gòu)體鹽的不對稱轉(zhuǎn)化提供了一種結(jié)構(gòu)式I中的α-取代-2-氨基乙酰胺的拆分工藝

結(jié)構(gòu)式I

在這里，R＝烴基(C1-C5)，任意取代的醇，醛，酸及其衍生物(C1-C5)，苯，任意取代的苯。

包括加入催化量(1-100％)的醛或酮(醛可以是芳香醛，如苯甲醛、水楊醛或吡哆醛是優(yōu)先的，也可以是脂肪醛。醛也可以通過加入取代基活化，如在芳香醛中加入硝基或鹵素等，或者通過磺酸官能團(tuán)使之成為水溶性的。酮可以是芳香酮，苯乙酮、苯丙酮等；也可以是脂肪酮，如丙酮、丁酮等)。

芳香醛：

苯甲醛????水楊醛????5-硝基水楊醛????3，5-二硝基水楊醛

吡哆醛????等等。

脂肪醛：

甲醛????乙醛????丙醛???等等

芳香酮：

苯乙酮????苯丙酮????等等

脂肪酮：

丙酮????丁酮????等等。

控制拆分工藝包括反應(yīng)溶劑、溫度、時間、混合溶劑的體積比、溶劑pH控制、投料摩爾比和母液的套用。