[發(fā)明專利]5,10,15,20-四-(5-嗎啉戊基)-二氫卟吩及其制備和在醫(yī)農(nóng)藥領(lǐng)域的應(yīng)用

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910053996.1
• 申請(qǐng)日: 2009-06-26
• 公開（公告）號(hào): CN101591340A
• 公開（公告）日: 2009-12-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳志龍;張丹萍;楊曉霞;王紅弟;張薇莉;丁志樓;孫經(jīng)建;吳丹;朱林鋒;顧瑛;虞鑫海
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 東華大學(xué);陳志龍
• 主分類號(hào): C07D487/22
• 分類號(hào): C07D487/22;A61K31/5377;A61K41/00;A61P35/00;A01N43/90;A01P7/00;A01P7/04
• 代理公司: 上海泰能知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所
• 代理人: 黃志達(dá);謝文凱

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬烷基卟啉類化合物及其制備和應(yīng)用領(lǐng)域，特別是涉及一種5，10，15，20-四-(5- 嗎啉戊基)-二氫卟吩及其制備和在醫(yī)農(nóng)藥領(lǐng)域的應(yīng)用。

背景技術(shù)

光動(dòng)力療法是近20年發(fā)展起來的一種最有前途的新技術(shù)。自20世紀(jì)70年代進(jìn)入臨 床研究以來，已經(jīng)在腫瘤的治療上取得了突破進(jìn)展，目前光動(dòng)力療法不僅局限于惡性腫瘤 的治療，在其他多種疾病的治療中也表現(xiàn)出良好的前景。

在光動(dòng)力治療中，光敏劑作為能量的載體、反應(yīng)的橋梁而起著決定性的作用。第一代 光敏劑是以1993年在荷蘭上市的第一個(gè)光敏劑photofrin?II為代表，它是組成復(fù)雜的血卟 啉衍生物的混合物，其適應(yīng)癥為腫瘤；第二代光敏劑以卟啉類衍生物為主，該類化合物的 化學(xué)結(jié)構(gòu)明確，有較高的純度，較好的光熱穩(wěn)定性，紅光區(qū)的吸收較強(qiáng)，同時(shí)通過對(duì)卟啉 環(huán)的化學(xué)修飾可以調(diào)節(jié)光敏劑的疏水分配系數(shù)，有利于光敏劑在病變組織的吸收和聚積， 是較為理想得光敏劑。二代光敏劑中發(fā)展的另一重點(diǎn)之一是二氫卟吩類化合物。這一類化 合物主要包括綠素類和細(xì)菌卟吩，是卟啉結(jié)構(gòu)中一個(gè)吡咯環(huán)上的雙鍵被還原后的產(chǎn)物。這類 化合物具有很好的光物理性質(zhì)，在可見區(qū)吸收波長(zhǎng)長(zhǎng)且吸收強(qiáng)。從理論角度講，這類化合 物表現(xiàn)出了適合PDT藥物的特性，具有開發(fā)成PDT藥物的巨大潛力。目前已經(jīng)上市的二 氫卟吩類光動(dòng)力藥物主要有Temoporfin和Talaporfin，它們被廣泛的應(yīng)用于各種腫瘤疾病 的治療中，應(yīng)用前景十分可觀。

人類用光作為醫(yī)療技術(shù)已經(jīng)有幾千年的歷史，但直到20世紀(jì)70年代末PDT方得到長(zhǎng) 足發(fā)展。目前PDT已廣泛應(yīng)用于腫瘤(如肺癌、皮膚癌、食管癌、膀胱癌、頭頸部癌等)、 視網(wǎng)膜黃斑變性、光化性角化病、鮮紅斑痣、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、血管成形術(shù)后再 狹窄等疾患的治療，應(yīng)用前景十分可喜。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種5，10，15，20-四-(5-嗎啉戊基)-二氫卟吩及其制備 和在醫(yī)農(nóng)藥領(lǐng)域的應(yīng)用，該化合物具有良好的脂溶性和水溶性，使其在腫瘤細(xì)胞中有高度 的選擇性吸收，是較為理想的光敏劑；該合成路線操作簡(jiǎn)單，成本低，對(duì)環(huán)境友好，具有 良好的經(jīng)濟(jì)效益和應(yīng)用前景。

本發(fā)明的化學(xué)反應(yīng)式如下：

本發(fā)明的一種5，10，15，20-四-(5-嗎啉戊基)-二氫卟吩，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(I)所示：

本發(fā)明的一種5，10，15，20-四-(5-嗎啉戊基)-二氫卟吩的制備方法，包括：

(1)以摩爾比1∶1～1.2的吡咯和6-氯-1-己醛為原料，在Lewis酸作用下，于有機(jī)溶 劑中攪拌，吡咯與有機(jī)溶劑的比為1mmol：15～20ml，然后加入與吡咯摩爾比為1～0.5∶1.2 四氯苯醌進(jìn)行氧化，于45℃有機(jī)溶劑回流1h～2h后，制得重要中間體5，10，15，20-四-(5-氯 戊基)-卟吩；

(2)在有機(jī)溶劑介質(zhì)中，將5，10，15，20-四-(5-氯戊基)-卟吩與嗎啉在鉀鹽和催化劑存在 下，按1mmol∶5～25ml的比例進(jìn)行取代反應(yīng)，反應(yīng)溫度為有機(jī)溶劑的回流溫度，回流1～2h， 除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析洗脫，制得5，10，15，20-四-(5-嗎啉戊基)-卟吩；

(3)將5，10，15，20-四-(5-嗎啉戊基)-卟吩與還原劑按摩爾比1∶1.5～10比例混合，加熱 回流(溫度110℃～120℃)，反應(yīng)8～10h，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，加入與5，10，15，20-四-(5-嗎啉 戊基)-卟吩的比為50～100ml∶1mmol的水和100～200ml∶1mmol的乙酸乙酯，再加熱至 100～105℃，回流1h，再次冷卻，除去溶劑，爬板式分離，過柱洗脫，即得5，10，15，20-四-(5- 嗎啉戊基)-二氫卟吩。

所述步驟(1)中的Lewis酸為BF₃·Et₂O、丙酸或蒙脫土，Lewis酸的用量與吡咯的摩 爾比為1.2∶1；優(yōu)選蒙脫土k10；

所述步驟(1)中的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、氯仿或二氯甲烷與1％～8％乙醇的混合溶液； 優(yōu)選二氯甲烷；

所述步驟(2)中的有機(jī)溶劑為乙腈，其用量為0～120ml的乙腈：1mmol的5，10，15，20- 四-(5-氯戊基)-卟吩；