[發(fā)明專利]一種(R)-(-)-4-氯二苯甲胺的拆分方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910053917.7
• 申請(qǐng)日: 2009-06-26
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101928223A
• 公開(kāi)（公告）日: 2010-12-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳范宏;楊雪艷;趙慶寶
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 華東理工大學(xué)
• 主分類號(hào): C07C211/29
• 分類號(hào): C07C211/29;C07C209/88
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• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及手性藥物中間體制備技術(shù)領(lǐng)域。尤其涉及手性藥物鹽酸左西替利嗪中間體(R)-(-)-4-氯二苯甲胺的拆分工藝。

背景技術(shù)

手性抗組胺藥物鹽酸左西替利嗪是西替利嗪的(R)-構(gòu)型異構(gòu)體，在治療組胺誘導(dǎo)的過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性紅斑、慢性蕁麻疹等方面療效顯著，無(wú)鎮(zhèn)靜、嗜睡等中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用。無(wú)論從市場(chǎng)前景方面，還是從提高患者臨床用藥的安全性及有效性方面，均具有深遠(yuǎn)的意義。

由于上述原因使得鹽酸左西替利嗪的合成成為一個(gè)重要的課題，對(duì)于鹽酸左西替利嗪的研究也很多。Pflum等(Tetrahedron?Lett.43(6)，923-926，2002)報(bào)導(dǎo)了一種鹽酸左西替利嗪的不對(duì)稱合成方法，但該方法的立體選擇性差，反應(yīng)條件苛刻，所用反應(yīng)試劑非常昂貴，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。而多數(shù)文獻(xiàn)(Synthesis，(7)，766-768，1995；WO200815260；CN101100462)報(bào)道的方法幾乎都是以單4-氯二苯基甲酮為原料經(jīng)Leuckart反應(yīng)、拆分、環(huán)合、去保護(hù)得到手性中間體(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪，進(jìn)一步經(jīng)反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。其中，(R)-(-)-4-氯二苯甲胺是合成鹽酸左西替利嗪的重要中間體，4-氯二苯甲胺的拆分是整個(gè)反應(yīng)路線的關(guān)鍵。

專利CN101100462以混旋(±)-4-氯二苯甲胺鹽酸鹽為原料，游離和拆分一鍋進(jìn)行，用NaOH游離，用左旋鄰氯扁桃酸作為拆分劑，用體積比為2∶1的甲醇/水的混合溶液作溶劑進(jìn)行拆分，收率35％。但拆分劑左旋鄰氯扁桃酸價(jià)格昂貴，成本較高。

Clemo?GR等(Journal?of?the?Chemical?Society.(12)，1958-1961，1939.)報(bào)道了以L-(+)-酒石酸為拆分劑，用水作溶劑進(jìn)行拆分，經(jīng)過(guò)10次重結(jié)晶得到(R)-對(duì)映異構(gòu)體，收率17％。該拆分工藝重結(jié)晶次數(shù)多，溶劑消耗量大，收率低。

(S)-構(gòu)型的異構(gòu)體生物活性遠(yuǎn)低于(R)-構(gòu)型的異構(gòu)體，沒(méi)有利用價(jià)值。而上述兩篇文獻(xiàn)中未對(duì)其進(jìn)行回收利用。因此，拆分總收率較低。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所解決的技術(shù)問(wèn)題在于克服上述不足之處，提供一種鹽酸左西替利嗪中間體(R)-(-)-4-氯二苯甲胺的拆分與其(S)-構(gòu)型異構(gòu)體的消旋方法。

本發(fā)明以混旋的游離堿(±)-4-氯二苯甲胺為原料，采用全量拆分的方法，游離后得到光學(xué)活性的(R)-(-)-4-氯二苯甲胺(結(jié)構(gòu)式1)。拆分后的母液中主要含有(S)-(+)-4-氯二苯甲胺的L-(+)-酒石酸鹽，該化合物游離后在強(qiáng)酸的作用下，經(jīng)消旋化反應(yīng)，可得到混旋的游離堿(±)-4-氯二苯甲胺。

結(jié)構(gòu)式I

本發(fā)明的拆分方法采用全量拆分法，光學(xué)拆分劑與被拆分的化合物的摩爾比為1∶0.9到1∶1.2，混旋化合物中的兩種對(duì)映異構(gòu)體同時(shí)與拆分劑結(jié)合成鹽，(R)-構(gòu)型的單一光學(xué)異構(gòu)體鹽沉淀析出，而(S)-構(gòu)型的異構(gòu)體鹽保留在溶劑中，從而達(dá)到分離提純的目的。

本發(fā)明采用混旋的(±)-4-氯二苯甲胺為原料，拆分劑為L(zhǎng)-(+)-酒石酸。

本發(fā)明拆分的溶劑為丙酮或低級(jí)醇(如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇)與水的混合物，混合溶劑中的有機(jī)溶劑與水的體積比為1∶3到8∶1。

本發(fā)明拆分反應(yīng)的溫度為室溫至反應(yīng)溶劑的沸點(diǎn)溫度，優(yōu)選為40～70℃。

本發(fā)明拆分反應(yīng)時(shí)間為0.5～12小時(shí)，優(yōu)選為3～5小時(shí)。

本發(fā)明消旋反應(yīng)采用的強(qiáng)酸性溶劑為常見(jiàn)無(wú)機(jī)強(qiáng)酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等。其中，(S)-(+)-4-氯二苯甲胺與酸的摩爾比為1∶1到1∶20。

本發(fā)明消旋反應(yīng)采用的溶劑可以是甲醇、乙醇、異丙醇、DMF、DMSO等。

本發(fā)明消旋反應(yīng)采用的溫度為60～130℃。

本發(fā)明消旋反應(yīng)采用的反應(yīng)時(shí)間為1～30小時(shí)。

具體實(shí)施方式：

本發(fā)明將在以下實(shí)施例中進(jìn)一步解釋。然而，不應(yīng)認(rèn)為本發(fā)明被其所限制。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)了解如何改變所列舉的合成方法已得到所需的結(jié)果。

具體實(shí)施例1：