[發明專利]一種新型抗腫瘤化合物及其制備方法和用途

無效

• 申請號: 200910053602.2
• 申請日: 2009-06-23
• 公開（公告）號: CN101580507A
• 公開（公告）日: 2009-11-18
• 發明（設計）人: 鄭劍斌;聞韌;戴厚玲;周福生;劉建文;郭磊
• 申請（專利權）人: 華東理工大學
• 主分類號: C07D491/056
• 分類號: C07D491/056;A61K31/4741;A61P35/00
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司
• 代理人: 王 潔

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，特別涉及抗腫瘤藥物技術領域，具體是指一種新型抗腫瘤化合物及其制備方法和用途。

背景技術

惡性腫瘤已成為嚴重危害人民生命健康的常見病。據不完全統計，全世界每年約有2000萬的新發病例；我國每年的新發病例約為160-200萬，死亡130萬。由于腫瘤早期具有轉移的能力，臨床診斷原發腫瘤中約50％的患者已產生遠位轉移，腫瘤細胞增長快、易變異，從而產生多藥耐藥，導致化療失敗，據有關統計，其中90％以上與腫瘤細胞的多藥耐藥相關，目前臨床上應用的抗腫瘤藥物遠不能滿足治療的要求。

2-甲基-8-甲氧基-6，7-亞甲二氧基-1-(6，7-二甲氧基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(那可丁，結構式見下)已被證實具有良好的抗腫瘤活性，對多種腫瘤株具有體內外的抑制腫瘤增殖的作用，并對一些耐藥腫瘤株同樣具有抑制作用，具有良好的臨床應用前途。

那可丁

發明內容

本發明的主要目的就是針對以上存在的問題與不足，提供一種新型抗腫瘤化合物及其制備方法和用途，該新型抗腫瘤化合物是2-甲基-8-甲氧基-6，7-亞甲二氧基-1-(6-取代氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉，其苯酞基的6位氨基有各種烴基或酰基等取代，具有良好的抗腫瘤活性，為新的抗腫瘤藥物的研制奠定了良好基礎，為廣大腫瘤患者帶來了福音。

為了實現上述目的，在本發明的第一方面，提供了一種新型抗腫瘤化合物，其特點是，所述新型抗腫瘤化合物是2-甲基-8-甲氧基-6，7-亞甲二氧基-1-(6-取代氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉，具有如下通式：

其中，R為未取代或取代的芳基甲酰基、芳基磺酰基、烴基甲酰基或烴基。

較佳地，所述的未取代或取代的芳基甲酰基是苯甲酰基、對氟苯甲酰基、鄰氯苯甲酰基、鄰溴苯甲酰基、間溴苯甲酰基、對甲氧基苯甲酰基、對硝基苯甲酰基、鄰芐氧基苯甲酰基、2，3-二甲氧基苯甲酰基、吲哚-3-甲酰基、呋喃-2-甲酰基、吡啶-3-甲酰基；所述的未取代或取代的芳基磺酰基是或對甲苯磺酰基；所述的未取代或取代的烴基甲酰基是乙酰基、吲哚-3-丙酰基；所述的未取代或取代的烴基是芐基、4-甲氧基芐基、4-溴芐基、4-硝基芐基、3，4-亞甲二氧基芐基、2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基芐基、呋喃-2-亞甲基、丙基、2，4-二甲氧基芐基、3-硝基芐基、4-二甲氨基芐基、3-苯基-2-丙烯基。相應的，上述化合物的結構包括下列結構式1-27：

在本發明的第二方面，提供了上述的新型抗腫瘤化合物的制備方法，其特點是，采用可他寧和6-硝基苯酞經過縮合反應及還原反應得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亞甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉，再與酰氯酰化或與鹵代物烴化。

可他寧的合成方法參考Journal?of?Organic?Chemistry?1990，55：3767-3771，其結構式為：

較佳地，所述酰氯是苯甲酰氯、對氟苯甲酰氯、鄰氯苯甲酰氯、鄰溴苯甲酰氯、間溴苯甲酰氯、對甲氧基苯甲酰氯、對硝基苯甲酰氯、鄰芐氧基苯甲酰氯、2，3-二甲氧基苯甲酰氯、乙酸酐、吲哚-3-甲酰氯、吲哚-3-丙酰氯、呋喃-2-甲酰氯、吡啶-3-甲酰氯或對甲苯磺酰氯。

較佳地，所述鹵代物是苯甲醛、對甲氧基苯甲醛、對溴苯甲醛、對硝基苯甲醛、3，4-亞甲二氧基苯甲醛、2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯甲醛、呋喃-2-甲醛、丙醛、2，4-二甲氧基苯甲醛、間硝基苯甲醛、對二甲氨基苯甲醛或肉桂醛。

具體地，本發明的結構式1的化合物的制備過程如下：

可他寧和6-硝基苯酞經過縮合、還原反應得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亞甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉，與苯甲酰氯酰化后得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亞甲二氧基-1-(6-苯甲酰氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(結構式1的化合物)。

本發明的結構式2的化合物的制備過程如下：

上述的2-甲基-8-甲氧基-6，7-亞甲二氧基-1-(6-氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉，與對氟苯甲酰氯酰化后得到2-甲基-8-甲氧基-6，7-亞甲二氧基-1-(6-對氟苯甲酰氨基苯酞-3-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(結構式2的化合物)。

本發明的結構式3的化合物的制備過程如下：