[發明專利]N-芳基哌嗪衍生物,其制備方法和以該化合物為活性成分的藥物組合物

有效

• 申請號: 200910052862.8
• 申請日: 2009-06-10
• 公開（公告）號: CN101575336A
• 公開（公告）日: 2009-11-11
• 發明（設計）人: 岑均達;吳海波;王霞
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12;A61K31/496;A61P25/18
• 代理公司: 上海金盛協力知識產權代理有限公司
• 代理人: 解文霞

技術領域

本發明涉及一種具有D₂和5-HT_2A雙重結合活性的N-芳基哌嗪衍生物，其制 備方法和以該化合物為活性成分的藥物組合物，以及它們在治療中樞神經系統多 巴胺和5-羥色胺遞質紊亂引起的精神類疾病的應用。

背景技術

精神病是一種神經系統紊亂性疾病，其主要類型為精神分裂癥。精神分裂癥 的臨床表現可分為陽性癥狀和陰性癥狀兩種。陽性癥狀包括幻覺、妄想和偏執狂 等；陰性癥狀包括社交障礙、感情淡漠和快感缺失等。早期上市的經典抗精神病 藥如奮乃靜、氟哌啶醇等對精神分裂癥陽性癥狀的療效優于陰性癥狀，他們作用 的機理是對多巴胺D₂受體有強力作用，但對中腦邊緣系統和大腦紋狀體區域的 作用缺乏選擇性，導致錐體外系不良反應。因而尋找一類既能改善精神病患者的 陽性癥狀又能改善陰性癥狀的精神病藥物是藥學領域的主要研究方向。

目前上市的非經典抗精神病藥物如奧氮平、齊拉西酮、利培酮、喹硫平、阿 立哌唑等可以選擇性阻斷腦內多巴胺傳導通路，以及阻斷或部分阻斷5-羥色胺受 體，包括5-HT_2A、5-HT_2C、5-HT_1A受體，即非經典抗精神病藥是D₂、5-HT_2A雙 重抑制劑，因而可以同時改善陽性癥狀和陰性癥狀，且減少了錐體外系癥狀等副 作用。這類非經典抗精神病藥物已取代經典抗精神病藥成為當今治療精神病的主 要用藥。

發明內容

本發明的目的在于克服上述現有經典治療精神病藥物的缺陷，而提供一種新 的N-芳基哌嗪衍生物，即式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽：

其中：n為1-6中的一個整數。

上述通式中，n優選2-4中的一個整數。

上述N-芳基哌嗪衍生物優選N-[2-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙 基]-3，3-環戊烷戊二酰亞胺、N-[3-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丙基]-3，3- 環戊烷戊二酰亞胺或N-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-3，3-環戊烷 戊二酰亞胺。

上述化合物也可用藥學上可接受的鹽的形式使用，這些鹽包括無機酸鹽和有 機酸鹽，如：鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸 酸鹽、對甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等。

上述化合物的制備方法如下：

其中：n為1-6中的一個整數。

上述制備方法中，原料3，3-環戊烷戊二酰亞胺(式(II)化合物)、Br(CH₂)_nCl 以及1-(1，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪(式(IV)化合物)均為市售可得，上述反應 可在常壓下進行。

本發明公開的化合物對D₂和5-HT_2A具有雙重拮抗作用，可以同時改善陰性 癥狀和陽性癥狀，減少錐體外系癥狀等副作用，提供了一種新的治療中樞神經系 統多巴胺和5-羥色胺遞質紊亂引起的精神類疾病的化合物。

本發明還提供一種用于治療中樞神經系統多巴胺和5-羥色胺遞質紊亂引起 的精神類疾病的藥物組合物，含有治療有效量的上述化合物或其藥學上可接受的 鹽，以及藥學上可接受的輔料。

具體實施方式

實施例1

N-[3-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丙基]-3，3-環戊烷戊二酰亞胺鹽酸鹽

3，3-環戊烷戊二酰亞胺0.9g(5mmol)、1-溴-3-氯丙烷0.79g(5mmol)、碳酸鉀 1.5g(11mmol)于10mlDMF(二甲基甲酰胺)中90℃攪拌2h，加入1-(1，2-苯并異 噻唑-3-基)哌嗪0.87g(4mmol)繼續于此溫度下攪拌5h，反應放冷后沖入水中，用 乙酸乙酯提取，有機層經水洗，鹽水洗，硫酸鎂干燥，濃縮干溶劑，加異丙醇溶 解，再加HCl-EtOH(鹽酸-乙醇)溶液至pH＝3，析出固體，過濾得白色固體0.7g， mp(熔點)：250℃，ESI-MS(m/z)：440.54(M+H)。

實施例2

N-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-3，3-環戊烷戊二酰亞胺鹽酸鹽