[發明專利]藜蘆胺降解產物藜蘆芴醛及其衍生物與制備和應用

有效

• 申請號: 200910052480.5
• 申請日: 2009-06-04
• 公開（公告）號: CN101565446A
• 公開（公告）日: 2009-10-28
• 發明（設計）人: 張衛東;李慧粱;湯建;單磊;蘇娟;柳潤輝;沈云亨;徐希科
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫大學
• 主分類號: C07J69/00
• 分類號: C07J69/00;A61K31/56;A61P35/00
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司
• 代理人: 王 巍

技術領域

本發明涉及藥物化學，具體涉及藜蘆胺降解產物藜蘆芴醛及其衍生物與它們 的制備和在制備抗腫瘤藥的應用。

背景技術

藜蘆屬(Veratrum)為百合科(Liliaceae)植物，世界上約有40種。中醫用藜蘆 (V.nigrum?L.)、興安藜蘆(V.dahuricum(Turcz.)Loes.f.)、天目藜蘆(V.Schindleri Loes.f.)、毛穗藜蘆(V.maackii?Regel)、大理藜蘆(V..taliense?Loes.f.)、毛葉藜蘆 (V.grandiflorum(Maxim.)Loes.f.)等的根和根莖入藥，用于中風痰壅，癲癇、喉痹 不通，及疥癬和惡瘡(中華本草(八).上海科學技術出版社，1999，183-188)。 現代藥理學研究表明，藜蘆生物堿具有降血壓和抗腫瘤作用(中藥辭海(第四卷). 中國醫藥科技出版社，1998，8-13；徐國鈞，徐珞珊，王崢濤，等.常用中藥材 品種整理和質量研究(第四冊).福建科學技術出版社，2001，121-178)。從藜 蘆中分離得到的甾體生物堿-藜蘆胺(結構如下式A)具有顯著的抗腫瘤活性， 但是該化合物的毒性較大，小鼠靜脈和皮下給藥，其LD₅₀分別為3.1mg/kg和 4.5mg/kg(Kiyoshi?Tanaka，J.Pharma.Exp.Therapeutics.1955，113(1)： 89-99)。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于研究設計以藜蘆胺為原料制備藜蘆芴醛及 其衍生物的方法和這些化合物的醫藥應用。

本發明提供了一種藜蘆胺降解產物藜蘆芴醛1，具有下列結構式：

本發明另一目的提供了一種藜蘆胺降解產物藜蘆芴醛1的衍生物：藜蘆芴酸 2、藜蘆芴醇3、藜蘆芴縮醛4、3-羰基-Δ⁴-藜蘆芴醛5、3-羰基-Δ⁴-藜蘆芴酸6、3- 羰基-Δ⁴-藜蘆芴醇7、3-羰基-Δ⁴-藜蘆芴縮醛8、3-去氧-Δ⁴-藜蘆芴醛9、3-去氧-Δ⁴- 藜蘆芴酸10、3-去氧-Δ⁴-藜蘆芴醇11、3-去氧-Δ⁴-藜蘆芴縮醛12、3-去氧-5，6-二氫 -藜蘆芴醛13、3-去氧-5，6-二氫-藜蘆芴酸14、3-去氧-5，6-二氫-藜蘆芴醇15、3- 去氧-5，6-二氫-藜蘆芴縮醛16、3-氯藜蘆芴醛17、3-氯藜蘆芴酸醛18、3-氯藜蘆芴 醇19、3-氯藜蘆芴縮醛20，具有下列結構式：

本發明的又一目的是提供了上述藜蘆胺降解產物藜蘆芴醛1及其衍生物的制 備方法，以甾體生物堿藜蘆胺(A)為原料，經過間氯過氧苯甲酸(mCPBA)氧化 降解制備藜蘆芴醛1。

生物堿藜蘆胺(A)可以市售得到。

本發明的再一目的是提供了上述藜蘆胺降解產物藜蘆芴醛1及其衍生物的制 備方法。包括下列步驟：

(1)以步驟(1)藜蘆芴醛1為底物經氧化、還原、縮合反應得到3個衍生物： 藜蘆芴酸2、藜蘆芴醇3、藜蘆芴縮醛4。

(2)以藜蘆胺A為原料制備4個中間體：3-羰基-Δ⁴-藜蘆胺(B)，3-去氧-Δ⁴- 藜蘆胺(C)，3-去氧-5，6-二氫-藜蘆胺(D)，3-氯藜蘆胺(E)；

(3)4個中間體B，C，D，E分別經間氯過氧苯甲酸(mCPBA)氧化降解制備得 到3-羰基-Δ⁴-藜蘆芴醛5，3-去氧-Δ⁴-藜蘆芴醛9，3-去氧-5，6-二氫-藜蘆芴醛13， 3-氯藜蘆芴醛17；所述B，C，D，E為公開的化合物。