[發(fā)明專利]一種奧沙利鉑脂質(zhì)體及其制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910052111.6
• 申請(qǐng)日: 2009-05-27
• 公開（公告）號(hào): CN101897668A
• 公開（公告）日: 2010-12-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陶濤;賀寧
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
• 主分類號(hào): A61K9/127
• 分類號(hào): A61K9/127;A61K31/282;A61K31/194;A61P35/00
• 代理公司: 上海專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 31100
• 代理人: 徐迅;張睿

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物脂質(zhì)體領(lǐng)域，尤其涉及一種奧沙利鉑脂質(zhì)體及其制備方法和用途。

背景技術(shù)

奧沙利鉑是第三代鉑類抗癌藥，由瑞士Debi?opharm公司研究開發(fā)，法國(guó)賽諾菲公司生產(chǎn)銷售，1996年10月在法國(guó)率先上市。2004年FDA批準(zhǔn)注射用奧沙利鉑與5-氟脲嘧啶和亞葉酸聯(lián)合用于進(jìn)展期結(jié)腸直腸癌的一線治療。現(xiàn)已上市的奧沙利鉑制劑有水針和凍干粉針。奧沙利鉑對(duì)中晚期結(jié)腸直腸癌療效顯著，但隨著奧沙利鉑在臨床上的大量應(yīng)用，其不良反應(yīng)也被不斷發(fā)現(xiàn)和報(bào)告。神經(jīng)毒性是奧沙利鉑最常見的劑量限制性毒性，約85％-95％的患者在使用后發(fā)生急性短暫的神經(jīng)毒性，在劑量為130mg/m²時(shí)比85mg/m²更常發(fā)生。使用奧沙利鉑的劑量累積到780-850mg/m²后，約10％-15％患者逐步發(fā)展為誘發(fā)的累積性神經(jīng)毒性。此外，胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制也是奧沙利鉑常見的不良反應(yīng)。

脂質(zhì)體是一種生物相容性好的給藥系統(tǒng)，作為抗腫瘤藥物的輸送載體，可提高藥物的腫瘤靶向性，降低藥物毒性，因此受到人們的關(guān)注。將奧沙利鉑制成脂質(zhì)體輸送至體內(nèi)，可將藥物更好的靶向至腫瘤部位，提高藥物的抗腫瘤作用，降低其毒性反應(yīng)。

奧沙利鉑為水溶性藥物，制備成脂質(zhì)體之后，包封率不高且容易發(fā)生滲漏。既要保持脂質(zhì)體較高的包封率，又不能因此降低脂質(zhì)體中的藥物濃度，這是制備奧沙利鉑脂質(zhì)體的一個(gè)難點(diǎn)。

普通脂質(zhì)體進(jìn)入體循環(huán)之后，會(huì)很快的被巨噬細(xì)胞識(shí)別并吞噬，以至于不能到達(dá)腫瘤組織。制備成長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體可避免這種吞噬，有助于實(shí)現(xiàn)藥物的腫瘤靶向。目前，制備長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體的一個(gè)常用技術(shù)，是在脂質(zhì)體的制備過程中加入PEG化磷脂(如聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，簡(jiǎn)稱PEG2000-DSPE)，以使脂質(zhì)體具備長(zhǎng)循環(huán)的功效。

中國(guó)專利200310124776.6、200710025130.0和WO/2007/099377中公開了奧沙利鉑長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體，它們都采用PEG2000-DSPE使脂質(zhì)體具有長(zhǎng)循環(huán)特性。其中WO/2007/099377用反相膠束法提高奧沙利鉑脂質(zhì)體的包封率：先將陽離子型藥物奧沙利鉑與帶負(fù)電荷的酸性磷脂——二棕櫚酰磷脂酰甘油(DPPG)制成共軛物反相膠束，再與空白脂質(zhì)體混合孵育，通過膜融合，將藥物-磷脂共軛物反相膠束包封于脂質(zhì)體內(nèi)，減少藥物向外水相滲漏。該專利所采用的酸性磷脂為合成磷脂，價(jià)格昂貴；制得的藥物-磷脂共軛物反相膠束在50℃以上才能保持穩(wěn)定，低于50℃會(huì)迅速產(chǎn)生大量沉淀；反相膠束與空白脂質(zhì)體的膜融合過程條件苛刻，二者混合后極易產(chǎn)生沉淀。整個(gè)工藝流程的技術(shù)要求較高，普及性不強(qiáng)。此外，楊美燕的博士論文《奧沙利鉑長(zhǎng)循環(huán)熱敏脂質(zhì)體研究》采用凍融循環(huán)工藝試圖提高脂質(zhì)體的包封率，但結(jié)果僅將包封率提高至30％，未能很好的解決包封率低的問題。

因此，本領(lǐng)域迫切需要提供一種價(jià)廉、工藝簡(jiǎn)單的制備奧沙利鉑脂質(zhì)體的方法，并且要求所獲得的脂質(zhì)體包封率高、藥物濃度高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在提供一種奧沙利鉑脂質(zhì)體。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供所述奧沙利鉑脂質(zhì)體的制備方法。

本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供所述奧沙利鉑脂質(zhì)體的用途。

本發(fā)明的第四個(gè)目的是提供一種含有所述奧沙利鉑脂質(zhì)體的藥物組合物。

在本發(fā)明的第一方面，提供了一種奧沙利鉑脂質(zhì)體，所述奧沙利鉑脂質(zhì)體含有奧沙利鉑，磷脂，和膽固醇；

所述磷脂以其總重量計(jì)，其中磷脂酰膽堿(或稱卵磷脂，phosphatidylcholine，簡(jiǎn)稱PC)的重量百分含量為75-90％，磷脂酰甘油(phosphatidyl?glycerols，簡(jiǎn)稱PG)和磷脂酸(phosphatidic?acid，簡(jiǎn)稱PA)的重量百分含量之和為10-25％；

奧沙利鉑和磷脂的重量比為1∶3-20，膽固醇和磷脂的重量比為1∶2-10。

在另一優(yōu)選例中，以所述脂質(zhì)體的總體積計(jì)，奧沙利鉑的濃度為2-5mg/ml。

在另一優(yōu)選例中，所述奧沙利鉑脂質(zhì)體的粒徑為120-140nm。

在另一優(yōu)選例中，奧沙利鉑和磷脂的重量比為1∶3-20。

在另一優(yōu)選例中，所述奧沙利鉑脂質(zhì)體還含有聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG2000-DSPE)；所述聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺占總脂質(zhì)體的摩爾分?jǐn)?shù)為5-9％。

在另一優(yōu)選例中，所述奧沙利鉑脂質(zhì)體的粒徑為130-150nm。

在另一優(yōu)選例中，所述的磷脂是天然蛋黃磷脂。