[發明專利]表面修飾的沙丁胺醇混懸型非氟利昂吸入氣霧劑及制法

無效

• 申請號: 200910051538.4
• 申請日: 2009-05-19
• 公開（公告）號: CN101889993A
• 公開（公告）日: 2010-11-24
• 發明（設計）人: 金方;鄧萬定
• 申請（專利權）人: 揚州市三藥制藥有限公司;上海醫藥工業研究院
• 主分類號: A61K31/137
• 分類號: A61K31/137;A61K47/24;A61K9/12;A61P11/00;A61P11/06
• 代理公司: 上海金盛協力知識產權代理有限公司 31242
• 代理人: 羅大忱

技術領域

本發明涉及藥物制劑技術領域，具體講的是沙丁胺醇吸入氣霧劑及其制備方法。

背景技術

自從1956年Riker?Laboratories的Charles?Thiel首次發明壓力定量吸入氣霧劑(pressurized?metered?dose?inhaler，pMDI)以來，在過去的五十多年中，由于具有速效、定位和避免胃腸道首過效應以及體積小、給藥方便、價格低，患者易于使用，無須如干粉吸入劑在使用前裝載藥物或因環境等原因而致裝置內的粉末吸潮等優點，一直是治療肺部疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病的主要劑型，具有其他制劑無法替代的優勢。

隨著人們對環保意識的增強，1987年40個國家在加拿大蒙特利爾簽訂了《關于消耗臭氧層物質的蒙特利爾議定書》，pMDI中的拋射劑-氟利昂(Chlorofluorocarbon，CFC)，因其為溫室效應氣體，且具較強臭氧層破壞作用，而面臨替代。我國于1993年1月，編制了《中國消耗臭氧層物質逐步淘汰國家方案》，2006年國家食品藥品監督管理局發出公告，將于2010年全面停止生產和使用含有氟利昂的壓力定量吸入氣霧劑。在可替代的物質中，二種氫氟烷烴(hydrofluoroalkane，HFA)即HFA-134a(四氟乙烷)和HFA-227(七氟丙烷)已獲準作為藥用拋射劑用于pMDI中。1995年歐盟批準了HFA134a和HFA?227替代CFC用于藥用氣霧劑的開發，1996年美國FDA也批準了HFA?134a在吸入制劑的應用。

中國專利【專利號：ZL93100476.4，授權公告號：CN1063321C】公開了一種藥用氣溶膠制劑，它主要由選自沙美特羅、舒喘寧、氟替卡松丙酸酯及其生理上可接受的鹽和溶劑化物的粒狀藥物，以及作為拋射劑的1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷或其混合物所組成，不含助溶劑，幾乎不含表面活性劑(＜0.0001％w/w)；

中國專利【專利號：ZL93100477.2，授權公告號：CN1048627C】公開了一種藥用氣溶膠制劑，其主藥是抗變態反應藥、支氣管擴張藥或消炎類固醇化合物，它包含粒狀藥物，作為拋射劑的1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷或其混合物，和以拋射劑為基準計算0.01-5％w/w的極性共溶劑，所說極性共溶劑是C2-6脂族醇或多元醇或其混合物，該制劑基本上不含表面活性劑；

中國專利【專利號：ZL96194411.0，授權公告號：CN1217654C】公開了一種吸入器表面涂有聚合物的計定劑量吸入氣霧劑，其主藥是舒喘寧或它的生理可以接受的鹽與一種抗炎藥或抗過敏藥組合。該氣霧劑組成包括主藥、極性助溶劑、拋射劑，可以不加入表面活性劑；

中國專利【專利號：ZL00120072.0，授權公告號：CN1152669C】公開了一種供吸入給藥用的氣溶膠制劑，它主要由氟替卡松丙酸酯與沙美特羅或其生理上可接受的鹽組合在一起的粒狀藥物，以及作為拋射劑的1，1，1，2-四氟乙烷組成，該制劑任選地含有按藥物重量計小于0.0001％w/w的表面活性劑。該專利其中一條權利要求，所述的粒狀藥物是表面改性的，但未提及如何改性；而發明內容指出，所謂“表面改性的藥物”是指基本上非極性非溶劑液體混合，再除去液體而被表面改性的藥物顆粒；

沙丁胺醇是經典的β2受體激動劑，是緩解哮喘急性發作不可或缺的藥物，由于沙丁胺醇與上述專利公開的技術的活性成分的不同，以及藥用氣霧劑中CFC的替代并非一個制劑處方組成的簡單替換，因此，上述專利公開的技術無法簡單的用于制備沙丁胺醇混懸型吸入氣霧劑。

HFA的理化性質與CFC相比有較大差異。與CFC相比，HFA極性較大，且溶解性不好。Kauri-Butanol?Value(考立丁醇值，K.B.值)是用來表示有機液體或有機溶劑溶解能力好壞的一種試驗讀值。Kauri是一種天然樹膠(Gum)的名稱，易溶于丁醇而不溶于其它碳氫化合物溶劑。若將已溶有考立膠的丁醇當成一種標準試液，而將其它未知的溶劑不斷少量加入，直到出現混濁為止(因考立膠不溶于其它溶劑而混濁)，即得KB值。20℃的CFC-12KB值為18，而HFA-134a的KB值僅為9.2。同時相比于CFC，HFA具有更好的親水性，因而容易導致混懸型氣霧劑主藥絮凝或結塊，這也就對氣霧劑的生產環境以及罐體和閥門的制造工藝提出了更高的要求。