[發(fā)明專利]三價(jià)鐵的無機(jī)鹽催化2-嘧啶酮及其衍生物的5位碘代方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910049444.3
• 申請(qǐng)日: 2009-04-16
• 公開（公告）號(hào): CN101531639A
• 公開（公告）日: 2009-09-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王元;何訓(xùn)貴;劉傳軍;謝軍強(qiáng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 藥源藥物化學(xué)（上海）有限公司
• 主分類號(hào): C07D239/553
• 分類號(hào): C07D239/553;C07H19/073;C07H19/067;C07H1/00
• 代理公司: 上海天翔知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 陳學(xué)雯

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種嘧啶及其衍生物的5位碘化方法，具體涉及一種用三價(jià)鐵的無機(jī)鹽催化2-嘧啶酮及其衍生物的5位碘代方法。

背景技術(shù)

5-碘代-2-嘧啶酮及其衍生物是很重要的醫(yī)藥中間體，比如已經(jīng)在用的藥物Idoxuridine被用于單純皰疹角膜炎和皰疹腦炎。另外，5-碘代嘧啶類中間體也可進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾用，制備其延長(zhǎng)碳鏈得到直接在嘧啶5-位的碳鏈衍生物必需中間體。

5-碘代-2-嘧啶酮及其衍生物一般是由2-嘧啶酮及其衍生物在堿基的5位進(jìn)行碘代而得到，使得2-嘧啶酮及其衍生物成為此類醫(yī)藥中間體的關(guān)鍵原料。

關(guān)于2-嘧啶酮及其衍生物5位碘代的方法有許多文獻(xiàn)報(bào)道，其中包括碘/硝酸鈰胺法(Canadian?Journal?of?Chemistry，84(4)，580-586；2006)，碘/雙氧水法(Molecules，10(10)，1307-1317；2005)，N-碘代琥珀酰亞胺法(U.S.Pat.Appl.Publ.，2005038041，17Feb?2005)等。其中工業(yè)常用的氧化劑是硝酸鈰胺，而硝酸鈰胺對(duì)環(huán)境的污染較為嚴(yán)重。N-碘代琥珀酰亞胺的成本又極高，制約5-碘代-2-嘧啶酮及其衍生物的大規(guī)模的生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明就是為了解決上述問題，克服2-嘧啶酮及其衍生物5位碘代的方法采用試劑環(huán)境污染以及成本高的問題，提供一種三價(jià)鐵的無機(jī)鹽催化2-嘧啶酮及其衍生物的5位碘代方法。本發(fā)明的目的是使用三價(jià)鐵的無機(jī)鹽作為氧化劑對(duì)嘧啶類中間體5位進(jìn)行碘化，該方法以硝酸鐵或氯化鐵替代傳統(tǒng)氧化劑硝酸鈰胺，在質(zhì)子性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。該發(fā)明適用于5-碘代-2-嘧啶酮及其衍生物的制備，特別適用工業(yè)規(guī)模的制備。

本發(fā)明所需要解決的技術(shù)問題，可以通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：

一種三價(jià)鐵的無機(jī)鹽催化2-嘧啶酮及其衍生物的5位碘代方法，

(1)在反應(yīng)瓶中加入質(zhì)子性溶劑，加入碘化試劑和2-嘧啶酮及其衍生物，再加入三價(jià)鐵的無機(jī)鹽作為氧化劑，進(jìn)行加熱反應(yīng)；

(2)經(jīng)過熱過濾，溶劑洗，水洗，烘干，得到目標(biāo)化合物。

步驟(1)中所述2-嘧啶酮及其衍生物的為結(jié)構(gòu)式為：

R1為H，5元或6元糖環(huán)，

R2為H或羥基。

2-嘧啶酮及其衍生物，碘化試劑和三價(jià)鐵的無機(jī)鹽的摩爾比例關(guān)系為1∶0.45～0.7∶0.1～0.5。

步驟(1)所述加熱反應(yīng)在回流條件下進(jìn)行，保持回流20分鐘-5小時(shí)。

步驟(1)所述質(zhì)子性溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇，或者其任意組合。

步驟(1)所述三價(jià)鐵的無機(jī)鹽為硝酸鐵或氯化鐵。

步驟(1)所述碘化試劑為碘，用量為0.4-1當(dāng)量。

步驟(2)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇，或者其任意組合。

本發(fā)明的有益效果：

1、本發(fā)明不用污染性嚴(yán)重的硝酸鈰胺，使得生產(chǎn)過程更加環(huán)保，安全。

2、本發(fā)明使用廉價(jià)的碘，避免了使用昂貴碘化試劑N-碘代琥珀酰亞胺，成本更加低廉。

3、本發(fā)明操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)時(shí)間短，重現(xiàn)性高。

綜上所述，本發(fā)明適用于工業(yè)大生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

為了使本發(fā)明的技術(shù)手段、創(chuàng)作特征、達(dá)成目的與功效易于明白了解，下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。

實(shí)施例1：5-碘尿嘧啶的制備

1000ml反應(yīng)瓶，加入700mL無水乙醇，預(yù)熱至回流，依次加入碘112g(0.44mol)，尿嘧啶100g(0.89mol)，62.5g?Fe(NO3)3·9H2O(0.16mol)，加熱至回流，保持回流20min。熱過濾，500ml無水乙醇洗，500mL水洗，烘干，得淡黃色固體115.5g。收率68.7％。純度為99.67％。

實(shí)施例2：5-碘-2’-脫氧尿苷的制備

向500ml反應(yīng)瓶中，加入36g?2’-脫氧尿苷(0.158mol)、24.1g碘(0.095mol)、16.4g?Fe(NO₃)₃·9H₂O(0.068mol)依次加入攪拌的240ml甲醇中，保持回流1小時(shí)。反應(yīng)完成后，反應(yīng)液在冰浴下冷卻繼續(xù)攪拌一小時(shí)，抽濾，得到白色濾餅，50ml甲醇洗滌，干燥，得到類白色固體粉末43.3g，收率77.5％，純度為99.6％。

實(shí)施例3：5-碘尿苷的制備