[發明專利]一種Nα-芴甲氧羰?；?Nε-1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代環亞己基)-3-甲基丁基-L-鳥氨酸的制備方法

無效

• 申請號: 200910049026.4
• 申請日: 2009-04-09
• 公開（公告）號: CN101575304A
• 公開（公告）日: 2009-11-11
• 發明（設計）人: 徐紅巖;王衛國;李文曲
• 申請（專利權）人: 上海吉爾多肽有限公司
• 主分類號: C07C271/22
• 分類號: C07C271/22;C07C269/06
• 代理公司: 上海天翔知識產權代理有限公司
• 代理人: 呂 伴

技術領域

本發明涉及一種Nα-芴甲氧羰酰基-Nε-1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代環亞己基)-3-甲基丁基-L-鳥氨酸的制備方法，屬于多肽化學領域。

背景技術

L-鳥氨酸(L-ornithine，H₂NCH₂CH₂CH₂CH(NH₂)COOH)，是一種非蛋白質組成氨基酸，存在于短桿菌酪肽、短桿菌肽S等的抗菌性肽中，另外從深山紫堇根中發現了δ-N-乙酰鳥氨酸。L-鳥氨酸在生物體內與精氨酸、谷氨酸、脯氨酸能相互轉變，可與α-酮酸、乙醛酸進行氨基轉移，在鳥氨酸脫羥酶作用下脫羧而生成胺(丁二胺)，丁二胺能進一步合成至多胺。L-鳥氨酸是人體代謝中必不可少的中間代謝產物，其主要參與作為尿酸循環，對于體內氨態氮的排出具有重要作用。

鳥氨酸多功能的保健作用使其愈來愈廣泛的應用到多肽化學領域中。多肽合成中的鳥氨酸必須進行正交保護才能滿足合成的要求，Nα-芴甲氧羰?；?Nε-1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代環亞己基)-3-甲基丁基-L-鳥氨酸[Fmoc-Orn(ivDde)-OH]在三氟乙酸(TFA)和哌啶-二甲基甲酰胺環境中非常穩定，同時在二甲基甲酰胺中又極易被2％的肼溶液脫除，所以在接枝、環化肽的液相合成中有極大的應用價值。研究表明，以1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代環亞己基)-3-甲基丁醇作為保護基的氨基酸在蜘蛛毒素[J.Am.Chem.Soc.，1994，116：7415-7416；Tetra.Lett.，1996，37：2625-2628]和錐蟲桿毒素的合成中有很好的應用。本發明提供了一種Nα-芴甲氧羰?；?Nε-1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代環亞己基)-3-甲基丁基-L-鳥氨酸的制備方法。

發明內容

本發明的目的是提供一種快速、高產的Nα-芴甲氧羰酰基-Nε-1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代環亞己基)-3-甲基丁基-L-鳥氨酸的制備方法。

本發明所需要解決的技術問題，可以通過以下技術方案來實現：

一種Nα-芴甲氧羰?；?Nε-1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代環亞己基)-3-甲基丁基-L-鳥氨酸的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)將Nα-芴甲氧羰酰基-L-鳥氨酸(Fmoc-Orn-OH)溶解在適當的有機溶劑中，并與1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代環亞己基)-3-甲基丁醇在適當的條件下反應；

(2)反應結束后，加入適當的酸調節pH值；

(3)隨后按常規方法分離所期望的產物并純化：

所述常規分離純化步驟包括：

a、加入有機溶劑萃?。?/p>

b、在萃取所得的有機相中，依次加入檸檬酸、氯化鈉飽和水溶液洗滌，然后加入干燥劑干燥，濃縮制得產物；

c、對產物進行重結晶。

所述Nα-芴甲氧羰?；?L-鳥氨酸與1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代環亞己基)-3-甲基丁醇的摩爾比為1∶1-1∶3，優選為1∶1-1∶1.3。

本發明所述制備方法步驟(1)中所述適當的有機溶劑包括有乙醇、甲醇、乙酸乙酯、四氫呋喃及它們的類似物中的一種或它們的混合，所述適當的條件為在10℃-40℃下攪拌反應。

本發明所述制備方法步驟(2)中所述的適當的酸包括無機酸、檸檬酸、三氟乙酸、乙酸及它們的類似物中的一種或它們的混合；所述的pH值范圍為1-6，優選為1-3。

本發明所述制備方法步驟a中所述的有機溶劑包括乙酸乙酯或二氯甲烷等。

本發明所述制備方法步驟b中所述的干燥劑包括無水硫酸鈉、無水硫酸鎂或無水氯化鈣等。

本發明所述制備方法步驟c中所述的重結晶方法是采用乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑進行重結晶。

所述乙酸乙酯和石油醚的混合體積比例為1∶3-1∶6。

本發明提供了一種制備Nα-芴甲氧羰酰基-Nε-1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代一環亞己基)-3-甲基丁基-L-鳥氨酸的快速、高產的新方法。通過采用容易得到的起始材料實施本發明的方法。而且，該方法制備得到的Nα-芴甲氧羰?；?Nε-1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代環亞己基)-3-甲基丁基-L-鳥氨酸產量高、分離和純化簡單，且使用對環境友好的溶劑。

具體實施方式

為了使本發明的技術手段、創作特征、達成目的與功效易于明白了解，下面結合具體實施例，進一步闡述本發明，但本發明的實施方式不限于此。

實施例1