[發明專利]大葉蒟素的化學合成方法

無效

• 申請號: 200910046084.1
• 申請日: 2009-02-11
• 公開（公告）號: CN101798297A
• 公開（公告）日: 2010-08-11
• 發明（設計）人: 沈競康;姚舒譯;潘勝利;胡定宇;錢伏剛;么春艷;王昕
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D317/60
• 分類號: C07D317/60;A61P25/24
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;黃麗娟

技術領域

本發明屬化學合成領域，更具體而言，涉及一種天然產物大葉蒟素的化學合成方法。?

背景技術

抑郁癥是一種常見的精神疾病，患者約占世界總人口的3％～5％。據世界衛生組織(WHO)報告，抑郁癥目前已成為世界第四大疾患，預計到2020年重型抑郁所導致的功能殘疾將僅次于缺血性心臟病，居第二位。?

目前，人們對抑郁癥的確切病因和病理機制尚不十分清楚，一般認為發病主要原因是中樞單胺類神經遞質如去甲腎上腺素(NA)、5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、乙酰膽堿、γ-氨基丁酸等水平下降。至今為止已發展出了如MAOIs、SSRI、NARI、SNRI等一系列的抗抑郁藥物。但是，現有的抗抑郁藥起效時間都有一個滯后期，而且只有50％～65％的患者在首次抗抑郁治療中獲得顯著的療效，因此，仍需發展新的抗抑郁藥。?

大葉蒟(Piper?laetispicum?C.DC.)為胡椒科胡椒屬植物，主要分布在我國廣東、廣西、云南及海南省，民間長期將之用于活血、消腫、止痛。2002年，潘勝利等人首先報道了大葉蒟(Laetispicum)中的數個提取物，其中大葉蒟素(Laetispicine)具有良好的抗抑郁、鎮靜和鎮痛作用，其抗抑郁強度約為氟西汀的5倍(CN1389462A)。2006年，有報道指出，大葉蒟素可以抑制大鼠腦的突觸體對5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素的重攝取(WO2006000158A1)。但是，大葉蒟素在自然界的含量較低，提取率約為萬分之三，也沒有對其進行化學合成的報道。這些都不利于對其進行進一步的結構改造與其它方面的研究。?

發明內容

本發明的目的是提供一種天然產物大葉蒟素的化學合成方法。?

根據本發明的目的，本發明提供的大葉蒟素的化學合成方法是以化合物7(1-苯基-5-(3，4-亞甲二氧苯乙基)砜基四氮唑)和化合物10(5-(四氫吡喃-2-氧基)正戊醛)為原料，經縮合、脫保護、Swern氧化、Wittig-Horner反應、水解及酰胺化步驟得到。?

具體的合成步驟如下：?

步驟1：縮合?

1-苯基-5-(3，4-亞甲二氧苯乙基)砜基四氮唑(化合物7)與5-(四氫吡喃-2-?氧基)正戊醛(化合物10)在有機堿的作用下縮合，得到1-(四氫吡喃-2-氧基)-7-(3，4-亞甲二氧苯基)-5E-庚烯(化合物11)；?

步驟2：脫保護?

上述步驟1得到的1-(四氫吡喃-2-氧基)-7-(3，4-亞甲二氧苯基)-5E-庚烯(化合物11)，在對甲苯磺酸吡啶鹽(PPTS)的作用下脫去保護基，得到末端為羥基的7-(3，4-亞甲二氧苯基)-5E-庚烯-1-醇(化合物12)；?

步驟3：Swern氧化?

上述步驟2得到的7-(3，4-亞甲二氧苯基)-5E-庚烯-1-醇(化合物12)經過Swern氧化成醛，得到末端為醛基的7-(3，4-亞甲二氧苯基)-5E-庚烯醛(化合物13)；?

步驟4：Wittig-Horner反應?

上述步驟3得到的7-(3，4-亞甲二氧苯基)-5E-庚烯醛(化合物13)與4-磷酰基-2E-丁烯酸三乙酯在丁基鋰的作用下發生Wittig-Horner反應，得到11-(3，4-亞甲二氧苯基)-2E，4E，9E-十一烷三烯酸乙酯(化合物14)；?

步驟5：水解及酰胺化?

上述步驟4得到的11-(3，4-亞甲二氧苯基)-2E，4E，9E-十一烷三烯酸乙酯(化合物14)在堿性條件下水解，得到末端為羧基的11-(3，4-亞甲二氧苯基)-2E，4E，9E-十一烷三烯酸，將其在縮合劑/活化劑存在下與異丁胺縮合，得到目標化合物大葉蒟素。?

下面更具體地說明本發明的方法：?

在所述步驟1中，加入的有機堿可以為二異丙基胺基鋰(LDA)、六甲基二硅烷重氮鋰(LHMDS)或是丁基鋰等；化合物7、化合物10與有機堿的比例為1.1～1.5∶1∶1.1～1.5；反應的溶劑為二甲醚(DME)或者四氫呋喃；反應的條件是-78℃和氬氣保護；反應的時間為3～12小時；?