[發(fā)明專利]大葉蒟素的化學(xué)合成方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910046084.1
• 申請(qǐng)日: 2009-02-11
• 公開（公告）號(hào): CN101798297A
• 公開（公告）日: 2010-08-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 沈競(jìng)康;姚舒譯;潘勝利;胡定宇;錢伏剛;么春艷;王昕
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所
• 主分類號(hào): C07D317/60
• 分類號(hào): C07D317/60;A61P25/24
• 代理公司: 北京金信立方知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;黃麗娟

1.一種具有式(I)結(jié)構(gòu)的大葉蒟素的化學(xué)合成方法，其特征是，以化 合物7和化合物10為原料，經(jīng)下述反應(yīng)式所示的縮合、脫保護(hù)、Swern 氧化、Wittig-Horner反應(yīng)、水解及酰胺化步驟得到：

步驟1：縮合

化合物7與化合物10在有機(jī)堿的作用下縮合，得到化合物11；

步驟2：脫保護(hù)

化合物11在對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽的作用下脫去保護(hù)基，得到末端為羥 基的化合物12；

步驟3：Swern氧化

化合物12經(jīng)過(guò)Swern氧化成醛，得到末端為醛基的化合物13；

步驟4：Wittig-Horner反應(yīng)

化合物13與4-磷酰基-2E-丁烯酸三乙酯在丁基鋰的作用下發(fā)生 Wittig-Horner反應(yīng)，得到化合物14；

步驟5：水解及酰胺化

化合物14在堿性條件下水解，得到末端為羧基的11-(3，4-亞甲二氧苯 基)-2E，4E，9E-十一烷三烯酸；將11-(3，4-亞甲二氧苯基)-2E，4E，9E-十一烷 三烯酸在縮合劑/活化劑存在下與異丁胺縮合，得到式(I)所示的目標(biāo)化合 物大葉蒟素。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的大葉蒟素的化學(xué)合成方法，其特征是，在 步驟1中：所述有機(jī)堿為二異丙基胺基鋰、六甲基二硅烷重氮鋰或丁基鋰； 化合物7、化合物10與所述有機(jī)堿的摩爾比為1.1～1.5∶1∶1.1～1.5；反 應(yīng)溶劑為二甲醚或四氫呋喃；反應(yīng)條件是-78℃和氬氣保護(hù)；反應(yīng)時(shí)間為 3～12小時(shí)。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的大葉蒟素的化學(xué)合成方法，其特征是，在 步驟5中：水解反應(yīng)所使用的堿為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇 鈉或乙醇鈉；所采用的縮合劑是1-乙基-3-(3′-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽 酸鹽、N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺或N，N′-二異丙基碳二亞胺；采用的活化劑 是1-羥基苯并三氮唑或1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的大葉蒟素的化學(xué)合成方法，其特征是，其 中的化合物7是以胡椒醛為原料經(jīng)下述反應(yīng)式所述的Darzens縮合、水解、 脫羧、還原、縮合及氧化步驟得到的：

以化合物1胡椒醛為原料，在醇鈉作用下，經(jīng)Darzens縮合，得到α- 環(huán)氧酸酯類化合物，即化合物2；其中，Darzens縮合反應(yīng)中的試劑為氯 乙酸甲酯或氯乙酸乙酯，使用的催化堿醇鈉為甲醇鈉或乙醇鈉；

化合物2水解得到水解產(chǎn)物；水解產(chǎn)物在碳酸鈉的作用下，回流加熱 脫羧，得到化合物4；

化合物4在還原試劑的作用下，羰基還原為羥基，得到化合物5；其 中所述的還原試劑是硼氫化鈉、三甲氧酰基硼氫化鈉或四氫鋁鋰；

化合物5在三苯基磷和縮合劑的作用下，與1-苯基-5-巰基四氮唑發(fā) 生Mitsunobu反應(yīng)得到化合物6；

化合物6經(jīng)鉬酸銨/過(guò)氧化氫的氧化得到化合物7。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的大葉蒟素的化學(xué)合成方法，其特征是，化 合物10是以戊二醇為原料經(jīng)下述反應(yīng)式所述的羥基保護(hù)和氧化步驟得到 的：

戊二醇8與3，4-二氫吡喃反應(yīng)得到四氫吡喃單保護(hù)的戊二醇化合物 9；

化合物9通過(guò)使用氧化劑氧化得到化合物10。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的大葉蒟素的化學(xué)合成方法，其特征是，使 用的氧化劑為氯鉻酸吡啶或二甲亞砜/草酰氯。