[發明專利]一種高抗氧化性中/長鏈脂肪乳注射液及其制備方法

無效

• 申請號: 200910046066.3
• 申請日: 2009-02-10
• 公開（公告）號: CN101797226A
• 公開（公告）日: 2010-08-11
• 發明（設計）人: 謝保源;陳允發;何軍;陳辰;張兵;孫潤梅
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/23;A61K47/16;A61K47/44;A61P3/02
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 樓仙英;陳文平

技術領域

本發明涉及藥劑學領域，尤其涉及一種高抗氧化性的脂肪乳注射液及其制備方法。

背景技術

中/長鏈脂肪乳注射液(C₈～C₂₄)是一種臨床應用非常廣泛的提供能量和必需脂肪酸的營養補充劑，以注射用大豆油和中鏈甘油三酸酯為油相、輔以磷脂為乳化劑、甘油為等滲調節劑，經適當的乳化技術制備而得。

由于天然的注射用油通常含有多種非甘油酯雜質，使用含雜質的油制備成脂肪乳注射液在臨床應用時可產生發熱等不良反應，因此必須經過精制除去雜質后才可用于制備靜注脂肪乳，但隨著精制程度的提高，油中所含的天然抗氧化劑的含量則會極大的減少，導致油的抗氧化能力降低。在脂肪乳制備過程中，由于受到氧、光、溫度和金屬離子等因素的影響，容易發生氧化變質。注射用油氧化的最初產物是過氧化物，其數量以過氧化值表示。過氧化物受熱很不穩定，可分解為小分子的復雜化合物如醛、酮、酸等，能夠破壞人體細胞膜的正常生理功能，促使疾病的發生和發展，故分解產物的多少，也是衡量注射用油質量的重要指標，它以測定注射用油的甲氧基苯胺值表示。

在本領域的常規應用中，例如按照現行的中/長鏈脂肪乳注射液國家藥品標準(如WS1-(X-153)-2004Z)，一般只對注射用油氧化生成的初級產物，即過氧化物進行控制，采用的技術手段是測定過氧化值。

專利(CN1376460A)揭示了一種含30％大豆油的脂肪乳注射液，其組方為：純化大豆油270-330克/升，精制卵磷脂11-13克/升，無水甘油15-18克/升，氫氧化鈉適量，其余為注射用水。該專利并未涉及本發明的研究和應用范圍。

Anne-Mette?Haahr??等(Eur.J.Lipid?Sci.Technol.2008，110(10)：940-961)考察了食品10％魚油乳劑中依地酸二鈉(EDTA-Na₂，用量為0.019％，不在本專利的保護范圍之內)降低乳劑中的脂質氧化的效果，但并未揭示了EDTA-Na₂對乳粒穩定性的影響，因為EDTA-Na₂用量過大，會破壞乳粒表面的雙電層，導致乳粒變大，最終分層。此外，對于靜注脂肪乳來說，其用量明顯不符合SFDA的安全性要求。

發明內容

基于背景技術中所介紹的注射用油質量控制情況，本發明對此進行了深入研究，并從中發現在現有技術采用的注射用油檢測方式下，經常出現樣品的過氧化值均為零，而甲氧基苯胺值卻有較大差異的情況。因此，注射用油的質量不能得到保證。實際上甲氧基苯胺值是衡量注射用油氧化更靈敏的指標。此外，發明人意外地發現，通過在處方中加入一定量的金屬離子螯合劑可以極大地降低脂肪乳注射液的氧化，這不光反映在對過氧化值的控制上，由于金屬離子螯合劑的加入，注射液的甲氧苯胺值也可以被顯著降低。本發明因此相應提出一種注射用油的制劑處方，該處方通過加入適量的金屬離子螯合劑以降低脂肪乳的氧化。

本發明第一方面的目的在于提供一種具有強抗氧化能力的中/長鏈脂肪乳注射液，該脂肪乳注射液的甲氧基苯胺值明顯低于國內市售產品。所得到的脂肪乳注射液穩定性良好，易于制備，有利于工業化生產。

在本發明中，以甲氧基苯胺值為指標，對中/長鏈脂肪乳注射液中過氧化物的產生和降解的機理進行了詳細的研究，發明人發現通過加入適當的金屬離子螯合劑，可以極大地降低中/長鏈脂肪乳注射液的氧化。本發明提供的高抗氧化性中/長鏈脂肪乳注射液含下列成分：注射用油，乳化劑，和等滲調節劑，以及0.0005～0.01g?wt％的金屬離子螯合劑。其中金屬離子螯合劑用于降低中/長鏈脂肪乳注射液的氧化。

所述的高抗氧化性中/長鏈脂肪乳注射液其特征在于所用的注射用油為注射用大豆油和中鏈甘油三酸酯以任意比例混合的混合物，優選1∶1。

所述乳化劑選自大豆磷脂或蛋黃卵磷脂等中的一種或其以任何比例混合的混合物。同樣地，上述列舉僅僅用于舉例而非用于限制，只要選擇的乳化劑符合生物相容性，可以在人體被新陳代謝即可，這對本領域技術人員來說是比較容易做到的。

所述等滲調節劑選自甘油、果糖、木糖醇、山梨醇或葡萄糖等中的一種或其以任何比例混合的混合物，優選甘油。上述列舉僅僅用于舉例而非用于限制，只要選擇的等滲調節劑符合臨床用藥的要求，且具有生物相容性，可以在人體被新陳代謝即可，這對本領域技術人員來說是比較容易做到的。