[發明專利]5’-脫氧-2’,3’-二乙酰-5-氟胞苷的制備方法

有效

• 申請號: 200910045416.4
• 申請日: 2009-01-15
• 公開（公告）號: CN101525362A
• 公開（公告）日: 2009-09-09
• 發明（設計）人: 顏怡恰;顏貽意;岑均達
• 申請（專利權）人: 浙江誠意藥業有限公司
• 主分類號: C07H19/06
• 分類號: C07H19/06;C07H1/00
• 代理公司: 上海思微知識產權代理事務所
• 代理人: 鄭 瑋

技術領域

本發明屬于5’-脫氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷的制備方法技術領域。

背景技術

5’-脫氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷是合成抗腫瘤藥物“卡培他濱”等的基礎原料。核苷類的化學合成至今被認為是較為復雜、困難的合成技術，其合成工藝至今仍在無數研究者不斷探索和完善中。

代表核苷類藥物合成前沿技術的發明專利：“N-氧羧基取代的5’-脫氧-5-氟胞苷衍生物”(中國專利公開號CN1094056A)的發明專利申請公開說明書中之“參照實施條例：制備起始物質，制備2’-3’-二乙酰基-5’-脫氧-5-氟胞苷”欄中：“(b)以5-氟胞嘧啶和1，2，3-三乙酰基-5-脫氧-β-D-呋喃核糖為原料”條中列舉制備案例：該反應中加入碘化鈉和分子篩4A作為添加劑，投入反應1，2，3-三乙酰基-5-脫氧核糖2.0g，反應結束，經萃取、純化、結晶得產物“2’，3’-二乙酰-5’-脫氧-5-氟胞苷1.24g。重量收率1.24g/2.0g＝62％(理論收率49.0％)(糖基計算)。

最新資料顯示：刊物“合成化學”2008年第16卷第1期120-122刊發朱仁發等三人的“合成卡培他濱的新方法”一文，對合成卡培他濱進行了工藝優化改進，其縮合反應(5’-脫氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷的制備)收率，比照中國專利CN1094056A中所述收率有較大提高，使用的硅烷化和縮合助劑是六甲基二硅胺烷和四氯化錫，縮合后重量收率為：投入26g1，2，3-三乙酰-5-脫氧核糖，縮合反應過夜，萃取、分離、結晶后收5’-脫氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷25g，重量收率96.15％，理論收率76.0％(糖基計算)。

抗腫瘤藥物“卡培他濱”等的關鍵中間體合成收率如能大幅提高，就能直接大幅降低該藥物的制造成本和價格，有利于拯救千萬患者的生命。

發明內容

本發明的目的在于解決現有抗腫瘤藥物成本高的問題，提供一種更加優化的5’-脫氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷的制備方法，使其收率大大提高，節約了最終藥物的合成成本。

本發明采取的具體技術方案如下：

5’-脫氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷的制備方法，該方法是在5-氟胞嘧啶中加入硅烷化試劑和添加劑硫酸銨，80℃～120℃反應3-5小時，蒸出部份溶劑；然后加入5-脫氧-1，2，3-三乙酰核糖；料液降溫至0℃±5℃時加入無水四氯化錫，繼續反應完全。

上述5’-脫氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷的制備方法，所用的硅烷化試劑包括六甲基二硅胺烷、三甲基氯硅烷、二(三甲基硅烷基)乙酰胺、二甲基二氯硅烷或三乙氧基氯硅烷等，用量優選為5-氟胞嘧啶摩爾量的1～2倍。

上述5’-脫氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷的制備方法，所用的添加劑硫酸銨用量優選為5-氟胞嘧啶摩爾量的0.01～0.03倍。

上述5’-脫氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷的制備方法，反應完全后，將反應液于堿性溶液中和，溶劑萃取。蒸干溶劑，加入新的溶劑結晶，過濾，洗滌，干燥，得反應產物5’-脫氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷。

本發明的有益效果：本發明方法在反應開始即加入添加劑硫酸銨，至反應結束，萃取分離產物時才從水溶液中溶解離去，結果該添加劑對反應速度起到明顯的促進作用，同時對反應中敏感組份進行了防分解保護，使整個反應時間縮短了60-70％，約減少保溫反應時間≥10小時，提高反應產物重量收率20％以上，重量收率達116.5-118％，理論收率92.1-93.3％(糖基計算)，含量≥98％。抗腫瘤藥物卡培他濱關鍵中間體的合成收率大幅提高，直接大幅降低了該藥物的制造成本和價格。

附圖說明

圖1為卡培他濱縮合物含量HPLC圖譜。

說明：1、檢測儀器為紫外檢測器

2、檢測波長：250nm

3、進樣面積：20.00ul

4、運行時間：40.0分鐘

具體實施方式

下面以一個優選的具體實施例對本發明進行詳細說明，實施例中所列數據只限于說明本發明的實施過程，不得理解為對本發明所要求的保護范圍進行限制。

實施例1