[發(fā)明專(zhuān)利]5’-脫氧-2’,3’-二乙酰-5-氟胞苷的制備方法有效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 200910045416.4 | 申請(qǐng)日： | 2009-01-15 |
| 公開(kāi)（公告）號(hào)： | CN101525362A | 公開(kāi)（公告）日： | 2009-09-09 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 顏怡恰;顏貽意;岑均達(dá) | 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人： | 浙江誠(chéng)意藥業(yè)有限公司 |
| 主分類(lèi)號(hào)： | C07H19/06 | 分類(lèi)號(hào)： | C07H19/06;C07H1/00 |
| 代理公司： | 上海思微知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所 | 代理人： | 鄭 瑋 |
| 地址： | 325700浙江*** | 國(guó)省代碼： | 浙江;33 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 脫氧 乙酰 氟胞苷 制備 方法 | ||
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于5’-脫氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷的制備方法技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)
5’-脫氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷是合成抗腫瘤藥物“卡培他濱”等的基礎(chǔ)原料。核苷類(lèi)的化學(xué)合成至今被認(rèn)為是較為復(fù)雜、困難的合成技術(shù)，其合成工藝至今仍在無(wú)數(shù)研究者不斷探索和完善中。
代表核苷類(lèi)藥物合成前沿技術(shù)的發(fā)明專(zhuān)利：“N-氧羧基取代的5’-脫氧-5-氟胞苷衍生物”(中國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)CN1094056A)的發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)說(shuō)明書(shū)中之“參照實(shí)施條例：制備起始物質(zhì)，制備2’-3’-二乙酰基-5’-脫氧-5-氟胞苷”欄中：“(b)以5-氟胞嘧啶和1，2，3-三乙酰基-5-脫氧-β-D-呋喃核糖為原料”條中列舉制備案例：該反應(yīng)中加入碘化鈉和分子篩4A作為添加劑，投入反應(yīng)1，2，3-三乙酰基-5-脫氧核糖2.0g，反應(yīng)結(jié)束，經(jīng)萃取、純化、結(jié)晶得產(chǎn)物“2’，3’-二乙酰-5’-脫氧-5-氟胞苷1.24g。重量收率1.24g/2.0g＝62％(理論收率49.0％)(糖基計(jì)算)。
最新資料顯示：刊物“合成化學(xué)”2008年第16卷第1期120-122刊發(fā)朱仁發(fā)等三人的“合成卡培他濱的新方法”一文，對(duì)合成卡培他濱進(jìn)行了工藝優(yōu)化改進(jìn)，其縮合反應(yīng)(5’-脫氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷的制備)收率，比照中國(guó)專(zhuān)利CN1094056A中所述收率有較大提高，使用的硅烷化和縮合助劑是六甲基二硅胺烷和四氯化錫，縮合后重量收率為：投入26g1，2，3-三乙酰-5-脫氧核糖，縮合反應(yīng)過(guò)夜，萃取、分離、結(jié)晶后收5’-脫氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷25g，重量收率96.15％，理論收率76.0％(糖基計(jì)算)。
抗腫瘤藥物“卡培他濱”等的關(guān)鍵中間體合成收率如能大幅提高，就能直接大幅降低該藥物的制造成本和價(jià)格，有利于拯救千萬(wàn)患者的生命。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有抗腫瘤藥物成本高的問(wèn)題，提供一種更加優(yōu)化的5’-脫氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷的制備方法，使其收率大大提高，節(jié)約了最終藥物的合成成本。
本發(fā)明采取的具體技術(shù)方案如下：
5’-脫氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷的制備方法，該方法是在5-氟胞嘧啶中加入硅烷化試劑和添加劑硫酸銨，80℃～120℃反應(yīng)3-5小時(shí)，蒸出部份溶劑；然后加入5-脫氧-1，2，3-三乙酰核糖；料液降溫至0℃±5℃時(shí)加入無(wú)水四氯化錫，繼續(xù)反應(yīng)完全。
上述5’-脫氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷的制備方法，所用的硅烷化試劑包括六甲基二硅胺烷、三甲基氯硅烷、二(三甲基硅烷基)乙酰胺、二甲基二氯硅烷或三乙氧基氯硅烷等，用量?jī)?yōu)選為5-氟胞嘧啶摩爾量的1～2倍。
上述5’-脫氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷的制備方法，所用的添加劑硫酸銨用量?jī)?yōu)選為5-氟胞嘧啶摩爾量的0.01～0.03倍。
上述5’-脫氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷的制備方法，反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液于堿性溶液中和，溶劑萃取。蒸干溶劑，加入新的溶劑結(jié)晶，過(guò)濾，洗滌，干燥，得反應(yīng)產(chǎn)物5’-脫氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷。
本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明方法在反應(yīng)開(kāi)始即加入添加劑硫酸銨，至反應(yīng)結(jié)束，萃取分離產(chǎn)物時(shí)才從水溶液中溶解離去，結(jié)果該添加劑對(duì)反應(yīng)速度起到明顯的促進(jìn)作用，同時(shí)對(duì)反應(yīng)中敏感組份進(jìn)行了防分解保護(hù)，使整個(gè)反應(yīng)時(shí)間縮短了60-70％，約減少保溫反應(yīng)時(shí)間≥10小時(shí)，提高反應(yīng)產(chǎn)物重量收率20％以上，重量收率達(dá)116.5-118％，理論收率92.1-93.3％(糖基計(jì)算)，含量≥98％。抗腫瘤藥物卡培他濱關(guān)鍵中間體的合成收率大幅提高，直接大幅降低了該藥物的制造成本和價(jià)格。
附圖說(shuō)明
圖1為卡培他濱縮合物含量HPLC圖譜。
說(shuō)明：1、檢測(cè)儀器為紫外檢測(cè)器
2、檢測(cè)波長(zhǎng)：250nm
3、進(jìn)樣面積：20.00ul
4、運(yùn)行時(shí)間：40.0分鐘
具體實(shí)施方式
下面以一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，實(shí)施例中所列數(shù)據(jù)只限于說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施過(guò)程，不得理解為對(duì)本發(fā)明所要求的保護(hù)范圍進(jìn)行限制。
實(shí)施例1
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