[發明專利]一種制備α-羥基-β-氨基丙酸乙酯衍生物的方法

無效

• 申請號: 200910044877.X
• 申請日: 2009-01-05
• 公開（公告）號: CN101531603A
• 公開（公告）日: 2009-09-16
• 發明（設計）人: 胡文浩;史滔達;郭震球;楊琍蘋
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07C227/12
• 分類號: C07C227/12;C07C229/34;C07C229/22
• 代理公司: 上海德昭知識產權代理有限公司
• 代理人: 陳龍梅

技術領域

一種制備α-羥基-β-氨基丙酸乙酯衍生物的方法，涉及一種合成抗癌藥紫杉醇需用的C-13側鏈的制備方法，屬于醫藥化工合成技術領域。?

背景技術

α-羥基-β-氨基丙酸乙酯衍生物是一類非常重要的結構單元，廣泛存在于具有生理活性的化合物和天然產物中。在醫藥領域，具有很高的應用價值。通過α-羥基-β-氨基丙酸乙酯衍生物可以合成抗癌藥物紫杉醇的C-13側鏈，如下面的結構式(II)線框部分。?

紫杉醇(paclitaxel，商品名Taxol，1)是由紅豆杉屬植物分離提取的一種具有獨特抗癌活性的紫杉烷二萜類化合物.它已在40多個國家獲準上市，用于治療晚期卵巢癌和乳腺癌等.目前其臨床適應癥擴大到肺癌、頭頸部癌、軟組織癌、白血病和胃腸道癌，被認為是迄今人類發現的最有效的抗癌藥物。而α-羥基-β-氨基丙酸乙酯衍生物是紫杉醇C-13側鏈的重要中間體。(《紫杉醇的半合成》；王九一；中國藥物化學雜志；Vol19?No11?p.56)?

另外，α-羥基-β-氨基丙酸乙酯衍生物在有機合成方法學方面，作為手性配體以及輔助試劑，越來越多地應用于不對稱合成中(Chem.Rev.1996，96，835-875)，?J.Org.Chem.1977，Whitesell，J，K；Meyers.A.I?Whitesell，J.K；Whitesell，M.A.等人曾經報道利用α-羥基-β-氨基類化合物輔助環己酮的不對稱烷基化，e.e值可達95％。Yamaguchi，S；Brinkmeyer，R.S(J.Am.Chem.Soc.1976，98，3032)等人曾以此類化合物作配體實現酮的不對稱氫化，取得良好效果。?

wen-sen?Li，Marlboro(美國專利號：5,602,272)公開了一條紫杉醇側鏈的合成路線。其路線關鍵技術是以氨基酸為原料經β-疊氮丙酮酸酯或β-胺基丙酮酸酯的還原再進行拆分得到紫杉醇側鏈，制得α-羥基-β-氨基丙酸乙酯衍生物過程中，除去拆分步驟，還需要3步，而且反應過程中要使用具有強腐蝕性的酰氯，易燃易爆的金屬氫化物以及需要零下78度的苛刻反應條件。Seung-Han?Lee，Jin?Yang(《Synthesis?of?1，3-oxazolidines?by?copper-catalyzed?addition?of?acetoneand?ethyl?diazoacetate?to?imines》；Tetrahedron?Letters?42(2001)3487-3490)等人以重氮乙酸乙酯、丙酮、亞胺為原料在三氟甲磺酸銅的催化下發生[3+2]環化反應得到1，3-oxazolidines，然后經對甲苯磺酸水解只能得到消旋的α-羥基-β-氨基丙酸乙酯衍生物。?

發明內容

本發明的目的在于公開一種原料價廉易得，制備路線短，操作簡單，易于工業化的α-羥基-β-氨基丙酸乙酯衍生物的生產方法。?

為了達到上述目的，本發明采用一步三組分反應獲得目標物α-羥基-β-氨基丙酸乙酯衍生物(I)?

式中R1、R2為芳香族基團，R為氫或烷基，。?

具體步驟如下：?

先量取重氮∶水∶亞胺∶催化劑＝2∶2∶1∶0.01摩爾比，然后用溶劑將亞胺和催化劑溶解，并將水也加入其中制成亞胺和催化劑混合溶液，溶劑的用量是重氮量的50-100倍；接著，另外稱量一份與上述同質同量的溶劑，將重氮與該份溶劑混?合均勻制成重氮溶液，然后，通過蠕動泵，用1小時時間將重氮溶液注入亞胺和催化劑混合溶液中，常溫攪拌1-2小時后，40℃-70℃旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離得到目標產物α-羥基-β-氨基丙酸乙酯衍生物粗品；最后，用石油醚∶乙酸乙酯體積比為1∶1-5∶1的溶液對α-羥基-β-氨基丙酸乙酯衍生物粗品進行重結晶，得到純品α-羥基-β-氨基丙酸乙酯衍生物；上述重氮是重氮乙酸乙酯或烷基取代的重氮乙酸乙酯；上述溶劑是二氯甲烷、四氫呋喃、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、乙腈或乙醚；上述催化劑是醋酸銠或二氯二(4-異丙基甲苯)合釕；上述亞胺是取代或非取代的芳香族亞胺。?

本發明具有以下優點和效果：?

1.本發明的所用的原料重氮乙酸乙酯或烷基取代的重氮乙酸乙酯、亞胺、水和溶劑價廉易得，本發明制得目標化合物α-羥基-β-氨基丙酸乙酯衍生物的成本低廉。?

2.本發明的合成路線簡單，一步到位。具有合成路線短，操作簡單的優點。?