[發明專利]一種新的手性分離方法

無效

• 申請號: 200910044102.2
• 申請日: 2009-08-13
• 公開（公告）號: CN102001904A
• 公開（公告）日: 2011-04-06
• 發明（設計）人: 唐課文;易健民;閻建輝;周從山;張麗;潘陽
• 申請（專利權）人: 湖南理工學院
• 主分類號: C07B57/00
• 分類號: C07B57/00;C07C51/48;C07C59/54;C07C59/64;C07D487/04
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技術領域

本發明涉及一種化工領域的分離方法，具體涉及一種新的手性分離方法。

背景技術

手性藥物的研究為當今學術界最熱門的課題之一。因為手性藥物的藥理作用是通過藥物對映體分子與體內的大分子之間嚴格的手性匹配而實現的；在藥理學上，服用單一對映體的手性藥物可減少劑量和代謝負擔，提高劑量的幅度并拓寬用途，對藥物動力學及劑量能有更好的控制；對制藥企業而言，生產單一對映體手性藥物可以節省資源，減少廢料排放，降低對環境的污染；市售的藥物中，除一些激素、抗生素等天然藥物主要以單一對映體形式存在外，其它的合成藥物則大多數是外消旋體，這顯然會給疾病的治療或其他方面的應用帶來一些嚴重的問題。

目前，單一對映體手性藥物的獲得方法主要可以分為三大類：手性源合成法、不對稱合成法和外消旋體拆分法。手性源合成法由于天然手性物質的種類有限，要合成多種多樣的目標產物會遇到很大困難，而且合成路線步驟繁多，使得產物成本十分高昂。化學不對稱合成法就是將潛手性單元轉化為手性單元，使得產生不等量的立體異構產物，該方法中高旋光收率的反應仍然有限；生物不對稱合成雖具有很高的選擇性，反應介質通常為稀緩沖水溶液，反應條件溫和，但對底物要求高、反應慢、產物分離困難，因而在應用上也受到一定的限制；并且在藥理試驗階段，開發一個不對稱合成方法成本高且非常耗時。外消旋體拆分法是獲得單一對映體手性藥物的一種重要方法。據統計，目前大約有65％的非天然手性藥物是由外消旋體或中間產物的拆分得到的。可見手性藥物對映體的制備性分離研究顯得十分必要。

針對藥物對映體拆分，現已開發了結晶法、生物拆分法、色譜法、動力學拆分法、液膜法、固膜法、超臨界流體萃取法、手性溶劑萃取法等，但是這些方法仍然存在許多不足，難以實際應用。手性溶劑萃取是一種重要的手性拆分方法，由于其分離體系有一定的規律，并且適用范圍較其它分離方法大大拓寬，近年來受到眾多研究者的高度重視。手性溶劑萃取與傳統萃取不同的是：除待拆分的外消旋體外，兩互相接觸的液相至少有一相含有旋光性的手性萃取劑。萃取過程中，手性萃取劑依靠極化、誘導和氫鍵等多種分子間作用力或配位鍵與對映體形成非對映體，這兩個非對映體具有不同的化學和物理特性，存在一定的自由能差。手性溶劑萃取正是依靠兩非對映體的自由能差-Δ(ΔG)將外消旋體分開的。基于只要-Δ(ΔG)大于0，即分離因子大于1，在足夠多的級數下，即可實現兩者的高純度分離。特別是將手性溶劑萃取和中空纖維膜萃取技術相結合用于外消旋體的拆分，它具有分離效率高、生產能力大、分離效果好、回收率高、試劑消耗量少、設備簡單、生產過程易于實現自動化與連續化等特點。因此，手性溶劑萃取具有十分廣闊的應用前景。

影響常規手性溶劑萃取分離因子的關鍵是萃取劑的立體選擇性。目前，手性溶劑萃取采用的萃取劑主要有以下三種：(1)酒石酸衍生物萃取劑；(2)氨基酸衍生物萃取劑；(3)新型高效合成萃取劑。上述三種萃取劑的萃取體系仍然難以大規模工業應用。以酒石酸衍生物為萃取劑的萃取體系，由于分離因子太小，導致工業應用中中空纖維膜器設備投資增大和操作困難。以氨基酸衍生物為萃取劑的萃取體系只適合分離能與銅離子等形成絡合物的對映體，適用范圍小；同時由于萃取劑在有機相中溶解度小，導致萃取體系的分離容量小。新型高效合成萃取劑萃取體系雖然分離因子較大，但是由于萃取劑價格十分昂貴，其工業應用受到限制。

因此，新的具有工業應用前景的手性溶劑萃取技術成為手性分離的重要研究方向。這種新的手性溶劑萃取技術一方面要求萃取劑價格低廉，另一方面要求萃取體系萃取分離對映體需要獲得較大的分離因子。

發明內容

本項目針對常規手性溶劑萃取的不足，提出了一種新的手性分離技術——雙相識別手性萃取。雙相(O/W)識別手性萃取在單相識別手性萃取法(只在有機相中加入手性萃取劑)的基礎上創新，在水相和有機相中分別加入兩種具有相反手性識別能力的手性萃取劑對對映體進行萃取拆分，以提高分離因子。以芳香酸類藥物對映體為拆分對象，采用疏水性D/L-酒石酸衍生物和水溶性β-環糊精衍生物，通過雙相識別對芳香酸類藥物對映體進行萃取拆分研究，獲得了一種新的手性分離方法，為芳香酸類藥物對映體的制備性分離提供了理論依據和技術參數。

為實現這一目的，本發明在技術方案中以商品羥丙基β-環糊精(HP-β-CD)、羥乙基β-環糊精(HE-β-CD)和甲基β-環糊精(Me-β-CD)為水相中手性萃取劑，以D-和L-酒石酸和一系列醇等為原料合成的D/L-酒石酸酯為有機相手性萃取劑，對芳香酸類藥物對映體進行萃取拆分研究。具體方案如下：