[發(fā)明專利]一種基于甘油為支化單元的新型兩親性可降解樹枝狀大分子為載體的抗腫瘤前藥及制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910043525.2
• 申請日: 2009-05-27
• 公開（公告）號: CN101618220A
• 公開（公告）日: 2010-01-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張雪飛;付軍;張力;鐘冠群;張海良
• 申請（專利權(quán)）人: 湘潭大學
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及的是一種基于甘油為支化單元的新型兩親性可降解樹枝狀大分子為載體的抗腫瘤前藥及制備方法。

技術(shù)背景：

近年來，藥物劑型的發(fā)展都與高分子密不可分。高分子材料在其中扮演兩個重要的角色：充當藥物的載體和賦予控制釋放功能。目前作為藥物控制釋放載體的高分子材料和藥物分子結(jié)合形成了許多高分子藥物控制釋放體系，即利用天然或合成的高分子化合物包埋藥物或其它生物活性劑，以使藥物長效釋放，或延長藥物在體內(nèi)循環(huán)時間，或使藥物響應刺激信號釋放。作為理想的藥物載體應該包括以下幾個特點：良好的生物相容性，結(jié)構(gòu)精確可控，分子量分布窄，低的毒性和免疫性，可生物降解性和有高效的藥物裝載能力。目前作為藥物載體的高分子材料如PEG雖然具有良好的生物相容性和低的分子量分布，但是其端基官能化程度低，藥物裝載能力低。而如HPMA等雖然也具有良好的生物相容性等，但是很難制備出分子量分布窄的體系，阻礙了作為藥物體系的效果的重復性，不具有良好的藥代動力學行為。而通常為了有高的藥物裝載能力而采用的樹枝狀大分子如PAMAM等存在著生物毒性強，生物性差，不可降解的缺點。這些都限制了其作為藥物載體的應用。而相對于傳統(tǒng)的線型聚合物，樹枝狀大分子是一類高規(guī)整度、三維結(jié)構(gòu)的、具有納米尺度的一類大分子。它們具有高度支化、高度對稱、單分散以及高表面官能團密度等很多獨特的性質(zhì)，呈現(xiàn)出其它物質(zhì)無法比擬的優(yōu)點，因此在很多應用領(lǐng)域，尤其是在生物醫(yī)學領(lǐng)域，受到廣泛的關(guān)注。樹枝狀大分子通過重復的逐步反應構(gòu)建起來。而其構(gòu)建方法通常可分為發(fā)散法和收斂法，以及將上述兩種方法結(jié)合起來使用的雙向合成法。樹枝狀大分子是一種真正的納米級分子，其直徑范圍從G0代到G10代為1～13nm。樹枝狀大分子的結(jié)構(gòu)、大小、尺寸精確可控，而且通過不平行控制可使樹枝狀大分子利用不同的反應同時連上藥物及靶向基團。通過構(gòu)建反應可使樹枝狀大分子的內(nèi)部形成巨大的疏水空間，而其表層結(jié)構(gòu)卻是親水性的。所有樹枝狀大分子的這些優(yōu)點都為樹枝狀大分子作為藥物載體提供了得天獨厚的條件。在藥物領(lǐng)域的應用中，樹枝狀大分子至少具有以下諸多方面的優(yōu)勢：(1)具有特殊的表面形狀、樹枝狀結(jié)構(gòu)及表面可帶有正電荷，這些特點使其具有結(jié)合、濃縮和有效的將藥物轉(zhuǎn)運到多種細胞的能力；(2)可設(shè)計成雙親性的(內(nèi)部疏水，外層親水)大分子，在水溶液中有很高的溶解性并能穩(wěn)定存在相當長的時間；(3)沒有免疫原性，不會引起細胞的免疫反應；(4)無遺傳毒性且具有低細胞毒性，不會導致細胞的轉(zhuǎn)化與細胞死亡；(5)可在樹枝狀大分子外層接上靶向基團直達病變部位；(6)本身具有抗菌性能或者抵抗或殺死某些病毒(包括HIV病毒)的作用。兩親性聚合物的一個分子中同時含有親水基團和親油基團，從而使其具有既親油又親水的特性。這種兩親性的聚合物在水溶液中可以通過自組裝得到以疏水部分為核親水部分為殼的核殼結(jié)構(gòu)的納米粒子。兩親性聚合物的疏水鏈段由于疏水相互作用聚集成納米粒子的內(nèi)核，親水鏈段在外部形成納米粒子的外殼。自組裝型樹枝狀聚合物藥物輸送系統(tǒng)(self-as?semblingdendrimer?drug?delivery?system)能選擇性地聚集在腫瘤組織部位，樹枝狀大分子的這些特性使其正在成為一種新型的藥物載體以及非病毒基因轉(zhuǎn)移載體而引起人們的廣泛關(guān)注，成為研究熱點之一。中國專利CN?1502646A公開了一種樹枝狀聚胺酯大分子及其合成方法，其以廉價的哌嗪、丙烯酰氯和二乙醇胺為主要原料，通過簡單的酰化和邁克爾加成得到外圍官能團為丙烯基或羥基的樹枝狀大分子，可以在材料、醫(yī)學、化學等多方面進行應用。中國專利CN?101039620A公開了新的涉及治療和診斷用樹枝狀大分子，其涉及基于樹枝狀大分子的用于疾病診斷和療法的多功能組合物和系統(tǒng)，包括含一種或多種用于靶向、成像、傳感、或提供治療或診斷物質(zhì)并監(jiān)測細胞或組織對療法的反應的組分。中國專利CN?1629150A公開的可生物降解的紫杉醇前藥即是由聚乙二醇-脂肪族聚酯嵌段共聚物和紫杉醇鍵合而成。該前藥具有兩親性，能夠制成水基制劑，克服了現(xiàn)有紫杉醇制劑水溶性差和過敏反應嚴重等缺點。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的是提供一種基于甘油為支化單元的新型兩親性可降解樹枝狀大分子為載體的抗腫瘤前藥及制備方法。