[發明專利]萘普生反酯或其光學異構體及其制備方法與應用

無效

• 申請號: 200910042706.3
• 申請日: 2009-02-24
• 公開（公告）號: CN101486643A
• 公開（公告）日: 2009-07-22
• 發明（設計）人: 胡艾希;董敏宇;葉姣;石磊
• 申請（專利權）人: 湖南大學
• 主分類號: C07C69/14
• 分類號: C07C69/14;C07C69/24;C07C69/63;C07C69/78;C07C69/614;C07C67/08;C07C43/253;C07C41/26;A61K31/222;A61K31/23;A61K31/216;A61K31/235;A61P29/00
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技術領域

本發明涉及一類新的化合物及其制備方法和應用，具體是萘普生反酯或其光學異構體 及其制備方法和應用。

背景技術

萘普生，其化學名為2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸。萘普生與醇反應得到的產物稱為萘普 生酯；反之，萘普生醇即2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醇與酸反應得到的產物稱為萘普生反酯 (I)。萘普生反酯(I)的化學名為羧酸2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酯，(S)-萘普生反酯(II) 的化學名為羧酸(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酯：

萘普生酯

萘普生反酯(I)

-萘普生反酯(II)

鑒于萘普生的臨床應用限制，人們不斷地對萘普生結構進行改造，以期降低胃腸道副 作用、提高其生物利用度。萘普生的分子結構中含有羧基，因而常利用該基團將萘普生設 計成酯類衍生物。如Mahfouz和Omar等將萘普生與環酰胺衍生物N-羥甲基琥珀酰亞胺、 N-羥甲基靛紅、N-羥甲基鄰苯二甲酰亞胺制備成酯類衍生物[Mahfouz，N.M.；Omar，F.A.； Aboul-Fadl?T..Eur.J.Med.Chem.1999，34(7-8)：551；Omar，F.A..Eur.J.Med.Chem.1998， 33(2)：123]；Charma等將萘普生設計成各種甘油酯類前藥[Charman，W.N.；Porter，C.J.H.. Adv.Drug.Delivery.Rev.1996，19(2)：149]；Rautio等報道了萘普生和HO(CH₂)_nOH酯化 后得到萘普生二元醇酯類前藥[Rautio，J.；Taipale，H.；Gynther，J.；Vepsalainen，J.； Nevalainen，T.，Jarvinen，T..J.Pharm.Sci.1998，87(12)：1622]；以氨基酰乙二醇修飾，合 成前藥A[Rautio，J.；Nevalainen，T.；Taipale，H.；Vepsalainen，J.；Gynther，J.；Pedersen， T.；T..Pharm.Res.1999，16(8)：1172]；還合成了含嗎啉環的萘普生前藥B[Rautio， J.；Nevalainen，T.；Taipale，H.；Vepsalainen，J.；Gynther，J.；Laine，K.；，T..J.Med. Chem.2000，43(8)：1489]。

基于萘普生的構效關系，本發明將其羧基進行結構修飾成萘普生反酯前藥。

發明內容

本發明的目的在于提供一類萘普生反酯(I)或其光學異構體即(S)-萘普生反酯(II)， I的化學名為羧酸2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酯，II的化學名為羧酸(S)-2-(6-甲氧基萘-2- 基)丙酯；其特征在于其具有如下化學結構：

其中，R＝C1～C17烷基、氯代烷基，苯環，取代苯環。

本發明的目的還在于提供所述萘普生反酯或其光學異構體(S)-萘普生反酯的制備方法， 其特征在于2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醇或(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醇和羧酸在催化 劑作用下于二氯甲烷攪拌、回流過夜。二氯甲烷萃取，水洗，硫酸鎂干燥，過濾，旋蒸， 柱層析分離得到萘普生反酯或(S)-萘普生反酯。

本發明的目的還在于提供所述萘普生反酯或其光學異構體(S)-萘普生反酯的制備方法， 其特征在于2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醇或(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醇和酰氯在縛酸 劑作用下室溫攪拌一定時間。蒸餾回收溶劑，二氯甲烷溶解，6％碳酸鈉溶液、水洗，無 水硫酸鈉干燥。蒸餾回收二氯甲烷，得萘普生反酯或(S)-萘普生反酯。

本發明的目的還在于提供所述2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醇的制備方法，其特征在于2-(6- 甲氧基萘-2-基)環氧丙烷在10％鈀-炭催化下于乙醇中催化氫解得2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醇。

本發明的目的還在于提供所述2-(6-甲氧基萘-2-基)環氧丙烷的制備方法，其特征在于 6-甲氧基-2-萘基乙酮、硫酸單酯三甲锍溶液于60℃，加入氫氧化鉀，攪拌4h。鹽酸中和， 棄去水相，蒸餾回收溶劑得2-(6-甲氧基萘-2-基)環氧丙烷。