[發(fā)明專利]一種注射用促肝細(xì)胞生長素凍干粉針劑的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910042361.1
• 申請日: 2009-09-01
• 公開（公告）號: CN101670092A
• 公開（公告）日: 2010-03-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張隆鑫
• 申請（專利權(quán)）人: 張隆鑫
• 主分類號: A61K38/02
• 分類號: A61K38/02;A61K35/407;A61K9/19;A61K47/10;A61P1/16
• 代理公司: 廣州三環(huán)專利代理有限公司
• 代理人: 郝傳鑫

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種生物藥品的制備方法，尤其涉及一種注射用促肝細(xì)胞生長素凍干粉針劑的制備方法。

背景技術(shù)

多年來，研究人員一直在研究能阻止肝細(xì)胞壞死和能促進(jìn)肝細(xì)胞再生的物質(zhì)，并且該領(lǐng)域的研究集中在肝臟本身所產(chǎn)生的肝再生刺激因子的上，其中促肝細(xì)胞生長素已被證明具有激肝細(xì)胞再生的作用。

促肝細(xì)胞生長素是從新鮮乳豬肝臟或未哺乳新生牛肝臟中提取的多組分小分子肽類混合物，分子量在10,000Da以下。其主要藥理作用是能明顯刺激新生肝細(xì)胞的DNA合成，改善肝臟枯否細(xì)胞的吞噬功能，對四氯化碳誘導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷有較好的保護(hù)作用，對D-氨基半乳糖誘致的肝衰竭有明顯的提高存活率的作用。臨床用于各種重型病毒性肝炎，如急性、亞急性、慢性重癥肝炎的早期或中期的輔助治療。

促肝細(xì)胞生長素自上市以來，己廣泛使用多年，臨床療效確切。促肝細(xì)胞生長素系采用勻漿、變性、離心、分級超濾等現(xiàn)代生物技術(shù)手段提取純化制備而成。提取純化后的母液經(jīng)過稀釋和加入適當(dāng)?shù)妮o助成分后被制備成水針劑等各種劑型，用于臨床治療。

目前，現(xiàn)有的促肝細(xì)胞生長素的注射劑多采用水針劑，而在實(shí)際應(yīng)用中，促肝細(xì)胞生長素在產(chǎn)品的儲存、運(yùn)輸及銷售各個環(huán)節(jié)都要求環(huán)境保存溫度在一定范圍內(nèi)，而對于水針劑還需要保證在此溫度范圍內(nèi)不發(fā)生凍結(jié)，以避免對藥物有效成分的破壞。因此促肝細(xì)胞生長素注射液水針劑型在運(yùn)輸和銷售時需要的溫控條件非常嚴(yán)格，從而使這一環(huán)節(jié)變得復(fù)雜，并且增加了成本。此外，促肝細(xì)胞生長素的水溶液在保存和使用過程中對光敏感，從而使產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定。

為改善上述情況，現(xiàn)有技術(shù)將上述促肝細(xì)胞生長素注射液的水針劑型轉(zhuǎn)變?yōu)榉坩槃?，從而提高了促肝?xì)胞生長素的穩(wěn)定性。但這些現(xiàn)有技術(shù)中的促肝細(xì)胞生長素注射液粉針劑的制備方法存在生產(chǎn)周期長，產(chǎn)量低、操作工藝復(fù)雜、技術(shù)含量要求高等問題。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于，克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，提供一種產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控并且操作工藝簡單的注射用促肝細(xì)胞生長素凍干粉針劑的制備方法。

本發(fā)明的制備方法包括：①稱取促肝細(xì)胞生長素溶液10000體積分?jǐn)?shù)，無菌條件下攪拌均勻；②向溶液中加入骨架劑，調(diào)pH值范圍為6.0~7.0，定容；③除菌過濾2~3次，收集濾液；?④灌裝，凍干；即得到促肝細(xì)胞生長素凍干粉針劑的制備方法，其中，所述凍干的時間依次為-40℃為5小時，-40℃~-15℃為6小時，-15℃~-5℃為3小時，-5℃~5℃為2小時，5℃~40℃為4小時，40℃為8.5小時，凍干總用時28.5小時。

由于本發(fā)明將預(yù)凍溫度控制在促肝細(xì)胞生長素溶液共熔點(diǎn)以下??10℃~20℃，保持5小時，使藥品凍實(shí)后再升溫，并且由于本發(fā)明中升華干燥時的供熱量控制得較好，適當(dāng)放慢了升溫速度，控制溫度不超過共熔點(diǎn)，因而更好的防止了噴瓶。此外，如果干燥時間過長，也會造成產(chǎn)品外觀不合格，因此本發(fā)明凍干總用時28.5小時，所得產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后迅速溶解，很快恢復(fù)藥液的原有特性。如果在開始凍結(jié)時降溫速度快，使制品形成細(xì)結(jié)晶，密度大，升華受到阻力較大，水分不易蒸發(fā)掉，制品會逐漸潮解致使體積收縮而造成外形不飽滿或形成團(tuán)狀。如果凍結(jié)速度過慢，冰晶成長時間較長，則易發(fā)生濃縮，致使藥物與溶劑分離、成品結(jié)構(gòu)不均勻。本發(fā)明經(jīng)反復(fù)多次試驗(yàn)，制定了本品的最佳凍干曲線，所制得的產(chǎn)品具有足夠的強(qiáng)度，不破碎成粉，外形飽滿、不萎縮，色澤均勻，含水量低，多孔性好，加水后能迅速復(fù)溶。因此，本發(fā)明所涉及的制備方法所制得的產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確，外觀優(yōu)良。

本發(fā)明所涉及的注射用促肝細(xì)胞生長素凍干粉針劑的制備方法中，在凍干時要加入骨架劑，該骨架劑優(yōu)選為甘露醇。甘露醇的用量為甘露醇用量為60mg～100mg/mL定容后促肝細(xì)胞生長素溶液。通過加入上述骨架劑甘露醇，可進(jìn)一步提高采用本發(fā)明所涉及的制備方法制得的凍干產(chǎn)品的外觀形狀和疏松度，并且使產(chǎn)品的表面更加平整。

優(yōu)選地，所述促肝細(xì)胞生長素溶液由促肝細(xì)胞生長素原液稀釋而成，所述促肝細(xì)胞生長素原液的用量為5mg～15mg?/mL定容后促肝細(xì)胞生長素溶液。

所述除菌過濾包括至少一次0.45μm除菌過濾和至少一次0.22μm除菌過濾。優(yōu)選為，先后經(jīng)過一次0.45μm除菌過濾和一次0.22μm除菌過濾，經(jīng)過兩次除菌過濾過率，按照本發(fā)明方法制備的凍干粉針劑符合100級的注射藥物標(biāo)準(zhǔn)。