[發(fā)明專利]一種醫(yī)用防粘連膜及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910041780.3
• 申請日: 2009-08-11
• 公開（公告）號: CN101623517A
• 公開（公告）日: 2010-01-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 徐弢;袁玉宇
• 申請（專利權(quán)）人: 廣州邁普再生醫(yī)學(xué)科技有限公司
• 主分類號: A61L31/10
• 分類號: A61L31/10;A61L31/06;A61L31/04;A61L31/16
• 代理公司: 廣州粵高專利商標(biāo)代理有限公司
• 代理人: 陳 衛(wèi)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種醫(yī)用防粘連膜及其制備方法，屬于生物醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

外科手術(shù)后組織粘連一直是臨床醫(yī)學(xué)面臨的一大難題，全國每年有近千萬 的各種類型的手術(shù)病例，而幾乎所有手術(shù)都涉及到組織之間防粘連和局部抗炎 癥問題。在人體腹部、心血管、脊柱、骨關(guān)節(jié)、腿部、婦科盆腔等外科手術(shù)后 發(fā)生的組織粘連不但給患者帶來極大的痛苦，而且造成巨大的經(jīng)濟(jì)損失。術(shù)后 粘連可以引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，如腹部、盆腔等均可引起粘連性腸梗阻，甲狀腺 手術(shù)后引起喉返神經(jīng)損傷，心臟與胸廓的粘連還需再做一次開胸術(shù)以及因盆腔 組織粘連而導(dǎo)致的女性不育癥，而且也是再次手術(shù)時并發(fā)癥明顯增高的最主 要原因。90％的患者在術(shù)后均有不同程度的粘連產(chǎn)生，60％的患者需要采取一 定的防粘連措施。

粘連的形成過程有以下幾步：(1)纖維蛋白膠狀基質(zhì)形成.損傷后，機(jī)體 反應(yīng)涉及凝血、激肽、纖溶及花生四烯酸代謝四大系統(tǒng)，使機(jī)體很快進(jìn)入臨界 凝血狀態(tài)，存在于血液及內(nèi)的纖維蛋白原分泌于創(chuàng)面，在凝血酶的作用下，其 相互作用形成可溶性聚合物.這些聚合物在腹腔內(nèi)停留足夠的時間，與一些凝 血因子充分接觸后，成為不溶性聚合物，最后再與較大分子蛋白相連接，形成 纖維蛋白膠狀基質(zhì)。這一過程發(fā)生于傷后3h內(nèi).，此膠狀物位于兩受損面間， 形成粘連雛形。(2)傷后1～3d纖維蛋白基質(zhì)逐漸被包含有纖維母細(xì)胞、巨噬 細(xì)胞的血管顆粒組織所取代.此時，粘連表面尚無間皮細(xì)胞出現(xiàn).(3)第4d大 部分纖維蛋白消失，呈現(xiàn)出大量的纖維母細(xì)胞及與之相關(guān)的膠原纖維，并見不 少巨噬細(xì)胞.(4)第5d纖維蛋白網(wǎng)逐漸形成，其間可見明顯的膠原纖維束、纖 維母細(xì)胞及一些乳突細(xì)胞.另外，可見具有內(nèi)皮細(xì)胞的小血管系統(tǒng).(5)5～10d 纖維母細(xì)胞逐漸排列規(guī)整，膠原纖維沉積增多.2wk后細(xì)胞成分明顯減少，且 主要是纖維母細(xì)胞.最后，損傷部位被間皮細(xì)胞覆蓋，形成纖維性粘連。因此， 膠原是粘連的主要成分之一，也是組成癱痕組織的主要成分，通過抑制膠原再 生，可以抑制粘連的產(chǎn)生。

上述是術(shù)后粘連產(chǎn)生的過程，近年來對術(shù)后粘連產(chǎn)生的分子機(jī)制研究較 多，一般認(rèn)為：生理狀態(tài)下，纖維蛋白膠狀物的形成和溶解處于動態(tài)平衡狀態(tài)， 凝固的纖維蛋白能在72～96h內(nèi)被纖溶酶溶解。損傷、缺血、炎癥均能使纖維 溶活性降低，這是粘連形成最主要的原因.損傷早期，毛細(xì)血管通透性增高， 血液中纖維蛋白、纖維連接蛋白滲出，血小板、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞游出， 同時組織缺氧、局部異物刺激等激活單核巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、 血小板，產(chǎn)生并釋放大量生物活性物質(zhì)如前列腺素、白三烯、氧自由基、止血 和防粘連藥物、5羥色胺、組織胺及激肽釋放酶，進(jìn)而促進(jìn)纖維母細(xì)胞的增生、 膠原的合成、纖維蛋白膠狀物的沉積.纖維蛋白膠狀物是以膠原-纖維連接蛋白 -蛋白多糖復(fù)合物的形式存在。纖溶酶可將纖維蛋白和纖維蛋白原降解為纖維 蛋白降解產(chǎn)物(FDP)，從而阻礙細(xì)胞外基質(zhì)中纖維膠狀物的形成。組織中的纖 溶酶是以酶原形式存在的，纖溶系統(tǒng)的活性有賴于纖維蛋白酶原激活劑(t-PA) 的活性，t-PA可被體內(nèi)的纖溶酶原激活劑抑制物(PAI)所拮抗.通常認(rèn)為，損傷 早期(72h內(nèi))，t-PA降低和PAI濃度增高導(dǎo)致大量的基質(zhì)纖維膠狀物不能被分 解而永久性沉積下來，形成粘連.Hellebrekers?et?al研究認(rèn)為，損傷后，t-PA含 量在創(chuàng)傷后4h最低，以后逐漸增高，24～72h增高至正常或稍高水平，而局 部纖維蛋白合成量明顯增多，因而導(dǎo)致沉積.1wk后大部分纖維蛋白消失，呈 現(xiàn)大量的纖維母細(xì)胞及膠原纖維，形成纖維性粘連.另外，影響粘連形成的因 子尚有細(xì)胞外基質(zhì)中的金屬蛋白酶，因其可以降解I-III、VII型膠原及纖維結(jié) 合蛋白.基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-1)與基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(TIMP-1)作用相 反，二者受多種止血和防粘連藥物及激素的調(diào)節(jié)，與創(chuàng)傷愈合結(jié)局關(guān)系密切。

故此，現(xiàn)有技術(shù)常用的減少粘連的方法有兩種：1)直接灌注各種物質(zhì)， 減少或抑制纖維結(jié)締組織的形成。如：注射鏈激酶。但全身給藥缺乏有效的藥 物載體不能達(dá)到粘連部位、腹膜的快速吸收限制了藥物的半衰期，療效也不顯 著；2)使用隔離劑，在創(chuàng)傷組織之間提供機(jī)械屏障，但隔離劑在體內(nèi)無法生 物降解、存留時間短以及缺乏安全性等方面的原因，尚未獲得臨床的普遍認(rèn)可。 目前防止術(shù)后粘連國際上采用較多的是短期屏障法，即術(shù)后在容易發(fā)生粘連的 部位植入隔離材料。