[發(fā)明專利]一種鹽酸賽洛唑啉中雜質(zhì)A的測定方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910040386.8
• 申請日: 2009-06-19
• 公開（公告）號: CN101576539A
• 公開（公告）日: 2009-11-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳英
• 申請（專利權(quán)）人: 廣東省藥品檢驗(yàn)所
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02;G01N30/86;C07C233/40
• 代理公司: 廣州粵高專利商標(biāo)代理有限公司
• 代理人: 陳 衛(wèi)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥品檢測領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸賽洛唑啉中雜質(zhì)A的測定 方法。

背景技術(shù)

鹽酸賽洛唑啉為咪唑啉類衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式(I)所示，具有直接 激動血管α1受體而引起血管收縮的作用，從而減輕炎癥所致的充血和水腫， 臨床上用于減輕急、慢性鼻炎、鼻竇炎等疾病引起的鼻塞癥狀。

以鹽酸賽洛唑啉為原料制備的各種制劑，如滴鼻液等，在制備工藝過程中， 常常能降解出部分雜質(zhì)A，該雜質(zhì)A的化學(xué)結(jié)構(gòu)如式(II)所示。

目前對于鹽酸賽洛唑啉原料產(chǎn)品中雜質(zhì)A的控制檢測方法，我國的藥品 標(biāo)準(zhǔn)和美國藥典的方法是用薄層色譜，采用自身對照控制雜質(zhì)，而這種方法存 在針對性不強(qiáng)，準(zhǔn)確性、靈敏度和分離度也不足等缺點(diǎn)。英國藥典和歐洲藥典 方法一致，即用HPLC，同時(shí)采用雜質(zhì)對照品(雜質(zhì)A)進(jìn)行測定，這種方法 雖然針對性強(qiáng)、準(zhǔn)確性、靈敏度和分離度也好，但雜質(zhì)對照品價(jià)格非常昂貴， 使得該方法的普及有較大困難。

由于我國境內(nèi)尚未有雜質(zhì)A對照品的生產(chǎn)機(jī)構(gòu)和供應(yīng)商，而該雜質(zhì)又是 鹽酸賽洛唑啉的必然降解產(chǎn)物，如果要改變我國該品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制缺 乏針對性的不足，就必須尋求一種便捷的方式，保證在日常的檢驗(yàn)過程中就可 輕易的獲得含有雜質(zhì)A的溶液，用于測試分析中的定位確定。

破壞性試驗(yàn)是雜質(zhì)檢測方法建立時(shí)驗(yàn)證專屬性、檢測靈敏度重要試驗(yàn)內(nèi)容 之一。破壞性試驗(yàn)，也稱為強(qiáng)制降解試驗(yàn)(stressing?test)，它是在人為設(shè)定的 特殊條件下，如酸、堿、氧化、高溫、光照等，引起藥物的降解，通過對降解 產(chǎn)物的測定，驗(yàn)證檢測方法的可行性，分析藥物可能的降解途徑和降解機(jī)制。 每項(xiàng)破壞性試驗(yàn)通常包括以下內(nèi)容：酸降解一般采用0.1mol/L～1mol/L鹽酸或 硫酸；堿降解采用0.1mol/L～1mol/L的氫氧化鈉溶液；氧化降解采用合適的過 氧化氫溶液等。破壞性試驗(yàn)的具體條件，與具體藥物密切相關(guān)，需結(jié)合具體藥 物的特點(diǎn)，選擇合適的條件，使藥物有一定量的降解，并對可能的降解途徑和 降解機(jī)制進(jìn)行分析，保證實(shí)驗(yàn)的意義。藥物經(jīng)強(qiáng)力破壞產(chǎn)生的降解產(chǎn)物通常采 用色譜法測定。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種無需采用昂貴的雜質(zhì)對 照品，且能針對性、準(zhǔn)確性地檢測鹽酸賽洛唑啉中雜質(zhì)A的測定方法。

本發(fā)明的上述目的是通過如下方案予以實(shí)現(xiàn)的：

本發(fā)明人通過分析母體藥物鹽酸賽洛唑啉和其降解產(chǎn)物雜質(zhì)A的結(jié)構(gòu)， 發(fā)現(xiàn)母體藥物鹽酸賽洛唑啉的化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有咪唑環(huán)，而其降解產(chǎn)物雜質(zhì)A 的化學(xué)結(jié)構(gòu)中，咪唑環(huán)被斷裂開環(huán)，因此本發(fā)明人需要尋找一個(gè)簡便易行的實(shí) 驗(yàn)條件，使鹽酸賽洛唑啉能定向地反應(yīng)生產(chǎn)雜質(zhì)A。通過各種條件的破壞實(shí)驗(yàn)， 本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)：酸、氧化、光照等破壞條件均不能使鹽酸賽洛唑啉定向產(chǎn)生雜 質(zhì)A，而在堿性條件下，鹽酸賽洛唑啉可定向地降解出雜質(zhì)A，降解后的溶液 中含有未降解的鹽酸賽洛唑啉和雜質(zhì)A。

根據(jù)上述研究結(jié)果得出本發(fā)明的一種鹽酸賽洛唑啉中雜質(zhì)A的測定方法， 該方法包括如下步驟：

(1)將鹽酸賽洛唑啉純品在堿降解下進(jìn)行破壞試驗(yàn)得到破壞溶液；

(2)用上述鹽酸賽洛唑啉純品制備鹽酸賽洛唑啉溶液；

(3)用待測樣品制備供試品溶液；

(4)將上述破壞溶液、鹽酸賽洛唑啉溶液和供試品溶液分別進(jìn)行液相色譜 分析，通過對比液相色譜圖譜對待測樣品中的雜質(zhì)A進(jìn)行測定。

上述步驟(1)中，堿液的作用是在破壞試驗(yàn)中提供一種堿性環(huán)境，從而 使得鹽酸賽洛唑啉能定向地反應(yīng)生產(chǎn)雜質(zhì)A；本發(fā)明對堿液的用量無需做格外 限定，只要是過量即可，堿降解后再加入等量同濃度的酸進(jìn)行中和即可；具體 操作時(shí)堿液可選擇不同濃度的氫氧化鈉溶液，如0.1mol/L～1mol/L；然而本發(fā) 明中雜質(zhì)A產(chǎn)生的量與反應(yīng)的時(shí)間、溫度及堿性溶液的濃度均有關(guān)，為了使 實(shí)驗(yàn)?zāi)芎啽阋仔校挚色@得合適量的雜質(zhì)A，上述步驟(1)中破壞試驗(yàn)的優(yōu) 選方案為：取鹽酸賽洛唑啉純品適量，加實(shí)驗(yàn)室常備的氫氧化鈉溶液(濃度為 1mol/L)，搖勻，水浴加熱約5分鐘，使產(chǎn)生雜質(zhì)A，取出放冷，加1mol/L鹽 酸溶液10ml中和，使反應(yīng)停止。

上述步驟(2)和(3)中，鹽酸賽洛唑啉溶液和供試品溶液均為水溶液， 鹽酸賽洛唑啉純品可選擇市售的鹽酸賽洛唑啉對照品。