[發明專利]一種芒果苷小檗堿鹽及其制備方法與用途

無效

• 申請號: 200910040336.X
• 申請日: 2009-06-16
• 公開（公告）號: CN101921270A
• 公開（公告）日: 2010-12-22
• 發明（設計）人: 滕厚雷;吳巍
• 申請（專利權）人: 海南德澤藥物研究有限公司
• 主分類號: C07D455/03
• 分類號: C07D455/03;C07D407/04;A61K31/4375;A61K31/352;A61P43/00;A61P3/10;A61P3/04;A61P3/06;A61P5/50;A61P9/00;A61P11/00;A61P1/16;A61P13/00
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技術領域

本發明涉及一種芒果苷小檗堿鹽及其制備方法及作為AMPK激活劑的用途。

背景技術

芒果苷(mangiferin)是天然多酚類化合物，分子式：C₁₉H₁₈O₁₁，分子量：422。

其化學結構如下：

小檗堿(berberine)為異喹啉類生物堿。分子式：[C₂₀H₁₈NO₄]⁺，分子量：336.37。

其化學結構如下：

廣西中醫學院李學堅課題組公開的專利說明書【公開號：CN101066275A；發明名稱：芒果苷-小檗堿組合物】之發明內容第一段論到：“芒果苷呈酸性，而小檗堿(或其鹽類)呈堿性，可在一定條件下反應生成芒果苷-小檗堿組合物——定位為組合物，是因為兩者的結合并不十分牢固，只是分子間范德華力作用的結果。這種組合物在濃度較大，或在體內消化時，又互相分開而獨立存在，這也為它們發揮各自的藥理作用創造了條件。”第五段論到：“試驗結果表明，濃度在2.5％以下的芒果苷-小檗堿組合物溶液十分穩定，即使置于5℃環境中保存，也不會析出結晶；如是2.5-5％的溶液，即配即用，在8個小時內不會析出結晶；如是5-10％的溶液，即配即用，在3個小時內不會析出結晶”。

分析上述技術方案可知：首先其闡述的物質基礎是“溶液狀態下的組合物”，其次，由于該物質基礎為溶液狀態下的組合物，故存在著以下缺陷：

1、穩定性差；根據上述專利說明書中公開的內容可見，該組合物的穩定性為數小時，而符合藥物特性的穩定性至少需達1年以上，可見該技術方案中闡述的組合物的穩定性較差。

2、不易貯存；

3、無法制備固體制劑。上述專利說明書中公開的內容僅為將該組合物制備成液體制劑或半固體制劑，未見有固體制劑的內容。

我們已公開的關于芒果苷與小檗堿的組合物【公開號：WO/2008/043246；發明名稱：具有2型糖尿病及其慢性并發癥治療作用的藥物組合物】則僅為芒果苷與小檗堿兩個化合物按一定比例組合的組合物，并未涉及化合物間的反應或結合。

CN101066275A公開的專利申請中提供的芒果苷小檗堿溶液狀態下的組合物的制備方法，盡管芒果苷呈弱酸性，而小檗堿(或其鹽類)呈弱堿性，但在其所公開的反應條件下，無法獲得芒果苷小檗堿鹽。該說明書中亦論到“芒果苷呈酸性，而小檗堿(或其鹽類)呈堿性，可在一定條件下反應生成芒果苷-小檗堿組合物——定位為組合物，是因為兩者的結合并不十分牢固，只是分子間范德華力作用的結果。”

綜上可見，上述公開文獻皆未給出將芒果苷與小檗堿通過反應可結合為芒果苷小檗堿鹽的技術啟示。

磷酸腺苷(AMP)激活的蛋白激酶(AMP-activated?protein?kinase，AMPK)是一種在細胞內行使能量代謝調節的蛋白激酶。隨著對AMPK研究的日益深入，AMPK在代謝性疾病、心血管疾病、神經系統疾病、炎癥性疾病、腫瘤、肌肉系統疾病的發病中發揮至關重要的作用，AMPK正成為疾病治療新靶點，但目前尚未有上市的AMPK激活劑，故研究開發AMPK激活劑具有重要的臨床意義【李忌.AMPK：糖尿病與心血管疾病治療新靶點.中國醫學論壇報，2009，(1149)；任俊芳.AMPK與心血管重構.國際病理科學與臨床雜志，2008，28(1)：33-36；RicardoLage，Carlos?Dieguez，Antonio?Vidal-Puig.et?al.AMPK：a?metabolic?gaugeregulating?whole-body?energy?homeostasis.Trends?Mol?Med，2008，14(12)：539-49；符慶瑛，高鈺琪.蛋白激酶AMPK的研究進展.生命科學，17(2)：147-152；陳奇，梁后杰，鄒嵐，等.一磷酸腺苷活化蛋白激酶對環氧合酶-2表達與5-氟尿嘧啶治療結腸癌敏感性的關系.實用醫院臨床雜志，2008，5(3)：56-58等】。

發明內容

我們通過大量的研究創造性地獲得芒果苷小檗堿鹽。該芒果苷小檗堿鹽的物質基礎為芒果苷與小檗堿通過離子鍵結合的化合物，其相較于CN101066275A所公開的芒果苷-小檗堿組合物具有以下特點：

1、穩定性好。

2、可制成固體、液體等各種制劑。

3、易于貯存。

另外，該芒果苷小檗堿鹽更表現出以下意想不到的技術效果：