[發(fā)明專利]1″,2″,3″,7″-四氫茶黃素及其制備方法和應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910036815.4
• 申請日: 2009-01-20
• 公開（公告）號: CN101475556A
• 公開（公告）日: 2009-07-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楊潔;劉叔文;姜志宏;劉艷
• 申請（專利權(quán)）人: 南方醫(yī)科大學
• 主分類號: C07D311/62
• 分類號: C07D311/62;A61K31/353;A61P31/18;A61K9/20;A61K9/00
• 代理公司: 廣州市天河廬陽專利事務(wù)所
• 代理人: 胡濟元

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機化學領(lǐng)域，具體涉及一種新的茶黃素類衍生物。

背景技術(shù)

茶黃素是紅茶中的主要成分，是一類具有苯并酚酮結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，通過兒茶素苯并環(huán)化作用而形成。目前國內(nèi)外大量研究證實茶黃素具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化、抗病毒、抗菌及抗心血管疾病等作用，是一類極具開發(fā)潛力的天然產(chǎn)物。

目前已發(fā)現(xiàn)并鑒定的茶黃素種類共有28種，其中TF1(Theaflavin?1)是最主要的茶黃素之一(Sang?SM，L?ambert?J?D，T?ian?S?Y，et?al.，Enzymatic?synthesis?of?tea?theaflavin?derivativesand?their?anti-inflammatory?and?cytotoxic?activities.Bioorg?Med?Chem.2004；12：459-467)，其化學結(jié)構(gòu)如式(1)所示。本發(fā)明人曾發(fā)現(xiàn)TF1具有抑制HIV-1入侵靶細胞的作用，其對HIV包膜介導(dǎo)的細胞-細胞融合的活性的IC₅₀為31.25±5.48μM(約17μg/ml)，對HIV包膜介導(dǎo)的病毒-細胞融合的IC₅₀為13.5±2.09μM(約7μg/ml)；本發(fā)明人進一步通過對HIV進入階段各藥物靶點(包括gp120與CD4結(jié)合，gp120與輔助受體結(jié)合，gp120構(gòu)象改變等)的檢測，發(fā)現(xiàn)TF1能特異性地作用于gp41，抑制gp41六股螺旋核心結(jié)構(gòu)的形成，其IC₅₀為28.10±3.03μM(約15μg/ml)(Liu，S.，Lu，H，Zhao，Q.，et?al.Theaflavin?derivatives?in?black?tea?and?catechinderivatives?in?green?tea?inhibit?HIV-1?entry?by?targeting?gp41.Biochim?Biophy?Acta.2005；1723(1-3)：270-281)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種茶黃素衍生物。

本發(fā)明解決上述問題的技術(shù)方案是：

1″，2″，3″，7″-四氫茶黃素，其化學結(jié)構(gòu)式如(2)所示。

本發(fā)明所述化合物可通過茶黃素TF1經(jīng)氫化還原得到，反應(yīng)過程如式(3)所示，具體方法由以下步驟組成：將茶黃素TF1溶于四氫呋喃中，加入茶黃素TF1質(zhì)量30％的鈀碳催化劑，在室溫和劇烈攪拌的條件下通入氫氣反應(yīng)4～7天，過濾除去催化劑，減壓蒸去四氫呋喃后溶于95％乙醇，經(jīng)反相柱層析，除去乙醇即可。

本發(fā)明化合物為淡黃色固體，它是在保留茶黃素TF1原有結(jié)構(gòu)中的苯環(huán)及酚羥基基團的基礎(chǔ)上，對其苯并酚酮結(jié)構(gòu)中的七元酚酮環(huán)進行碳環(huán)氫化還原而來。由于茶黃素TF1的苯環(huán)結(jié)構(gòu)可與HIV?gp41靶穴中保守的疏水殘基結(jié)合，其酚羥基呈弱堿性，可與靶穴中保守的正電荷殘基K574結(jié)合，因此本發(fā)明化合物具有抑制HIV?gp41形成六股螺旋核心結(jié)構(gòu)的活性，可阻止HIV病毒進入宿主細胞；同時，本發(fā)明化合物還可抑制逆轉(zhuǎn)錄酶的活性。對茶黃素TF1苯并酚酮結(jié)構(gòu)中的七元酚酮環(huán)進行碳環(huán)氫化還原后，其HIV?gp41形成六股螺旋核心結(jié)構(gòu)的抑制作用得到增強，這是因為一方面將烯鍵還原后比原有結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性有所增強，而苯環(huán)和酚羥基仍然保持與HIV?gp41的六股螺旋核心結(jié)構(gòu)靶位相結(jié)合的活性，另一方面氫化還原后七元環(huán)的空間構(gòu)型發(fā)生改變使該化合物更容易與HIVgp41靶穴相結(jié)合，因此本發(fā)明化合物穩(wěn)定性更好，抗HIV活性更強。

本發(fā)明化合物可用于制備抗艾滋病的藥物。所述的藥物可以是片劑，也可以是水凝膠劑，其中本發(fā)明化合物在所述藥物中的質(zhì)量百分比含量為1～20％。

為了更好地理解本發(fā)明，下面將通過實驗證明本發(fā)明化合物具有的技術(shù)效果。

一、本發(fā)明化合物的抑制逆轉(zhuǎn)錄酶的活性檢測。

1、試劑：?Reverse?Transcriptase?Assay?Kit。

2、實驗方法：

1)將poly?A和oligod(T)16混勻，室溫放置60分鐘。

2)用polymerization?buffer?200倍稀釋polyA和oligod(T)16的反應(yīng)物，即得reaction?mixture，將其轉(zhuǎn)入96孔板，每孔加20μl。