[發明專利]一種正電子放射性顯像劑標記前體胸苷衍生物的合成方法

無效

• 申請號: 200910036773.4
• 申請日: 2009-01-19
• 公開（公告）號: CN101481399A
• 公開（公告）日: 2009-07-15
• 發明（設計）人: 鄧偉杰;尹吉林;張相年;周崝;孫智平;趙樹進
• 申請（專利權）人: 廣州軍區廣州總醫院
• 主分類號: C07H19/073
• 分類號: C07H19/073;C07H1/00;A61K51/04;A61K101/02
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技術領域

本發明屬于化學合成領域，特別涉及一種正電子放射性顯像劑標記前體胸苷衍生物5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)-2，3’-脫水胸腺嘧啶核苷的合成方法。

技術背景

3’-脫氧-3’-[¹⁸F]氟代胸腺嘧啶核苷(3’-Deoxy-3’-[¹⁸F]fluorothymidine，[¹⁸F]FLT)是正電子發射計算機斷層(position?emission?tomography，PET)的一種放射性顯像劑。[¹⁸F]FLT能在體外無創傷性檢測細胞增殖狀態，對腫瘤的診斷、鑒別和療效監測具有重要價值。根據標記前體種類的不同，[¹⁸F]FLT的制備方法主要分為兩種，使用的標記前體分別是3-N-叔丁氧羰基-[5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)-2-脫氧-3’-O-(4-硝基苯磺酰基)-β-D-呋喃蘇型五元糖基]胸腺嘧啶(3-N-Boc-1-[5-O-(4，4’-dimethoxytrityl)-3-O-nitrophenylsulfonyl-2-deoxy-β-D-lyxofuranosyl]thymidine)和5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)-2，3’-脫水胸腺嘧啶核苷(5’-O-(4，4’-dimethoxytrityl)-2，3’-anhydrothymidine)。S.J.Matin等人(文獻[1]Martin?SJ，et?al.Nucl?Med?Biol?2002；29：263-73.)和M.Y.Yun等人(文獻[2]Yun?MY，et?al.Nucl?Med?Biol2003；30：151-7.)分別使用了第一種制備方法，[¹⁸F]FLT的放射化學產率分別為19.8％和42％，但該方法使用的標記前體價格昂貴，以胸腺嘧啶核苷為原料合成前體時產率僅為30％。C.Wodarski等人(文獻[3]Wodarski?C，et?al.J?Labelled?Compd?Radiopharm?2000；43：1211-8.)、H.J.Machulla等人(文獻[4]Machulla?HJ，et?al.J?Radioanal?Nucl?Chem?2000；243：843-6.)和A.Blocher等人(文獻[5]Blocher?A，et?al.J?Radioanal?Nucl?Chem?2002；251(1)：55-58.)分別使用了第二種制備方法，[¹⁸F]FLT的放射化學產率分別為5.6％、14.3％和20％，與第一種方法比較雖然該方法[¹⁸F]FLT的放射化學產率較低，但使用的標記前體價格低，以胸腺嘧啶核苷為原料合成前體時產率在60％以上。因此以第二種方法使用5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)-2，3’-脫水胸腺嘧啶核苷為標記前體制備[¹⁸F]FLT仍被許多研究團體采用。

現有的5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)-2，3’-脫水胸腺嘧啶核苷的合成方法見文獻[3]、[4]和[5]，其工藝路線分別如下：

文獻[3]：

文獻[4]和[5]：

文獻[4]和[5]是以5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)-胸腺嘧啶核苷為原料經兩步反應合成產物，但該方法使用的原料與胸腺嘧啶核苷相比成本較高，而且環合反應時間長達三天；文獻[3]改善了合成方法但操作仍然復雜并需要加熱回流，而且同樣使用成本較高的5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)-胸腺嘧啶核苷為原料。

發明內容

本發明的目的在于提供一種原料成本低、操作簡單、工藝步驟少、反應時間短、產品收率高的一種5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)-2，3’-脫水胸腺嘧啶核苷的合成方法。

本發明的目的是這樣實現的：一種5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)-2，3’-脫水胸腺嘧啶核苷的合成方法，是以胸腺嘧啶核苷為原料，與4，4’-二甲氧基三苯甲基氯和甲磺酰氯進行反應，中間產物在堿性水溶液下進行環合反應，最后經過分離純化得到最終產物。

本發明中5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)-2，3’-脫水胸腺嘧啶核苷的合成工藝路線如下：

本發明中5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)-2，3’-脫水胸腺嘧啶核苷的合成按以下步驟進行：

(1)5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)-胸腺嘧啶核苷的合成：以胸腺嘧啶核苷為原料，在吡啶中與4，4’-二甲氧基三苯甲基氯進行反應。