[發(fā)明專利]一種復方辛伐他汀煙酸緩釋膠囊及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910036107.0
• 申請日: 2009-10-13
• 公開（公告）號: CN101669949A
• 公開（公告）日: 2010-03-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 沈立新;梁曉暉;劉福雙;鄒濟高;于威
• 申請（專利權(quán)）人: 無錫鼎福藥業(yè)有限公司
• 主分類號: A61K31/455
• 分類號: A61K31/455;A61K31/366;A61K9/54;A61P3/06
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種復方辛伐他汀煙酸緩釋膠囊及其制備方法。

背景技術(shù)

近年來，隨著人們生活條件的改善和飲食習慣的變化，高膽固醇血癥和混合血脂異常的發(fā)病率逐漸增高。高膽固醇血癥和混合血脂異常是動脈粥樣硬化的主要原因，進而引起心、腦血管疾病，包括冠心病、中風、心肌梗死等，嚴重危害人類的健康。目前，在各種疾病中，心、腦血管疾病的發(fā)病率和死亡率均居第一位。

在血脂成分中，膽固醇和甘油三酯過高是動脈粥樣硬化以及進一步引起心、腦血管疾病的主要誘因；而高密度脂蛋白則正好相反，能夠?qū)⒛懝檀挤纸夂团懦鲶w外，因此被稱為“抗動脈硬化因子”、“好膽固醇”、“冠心病的保護因子”等。

目前臨床上使用較廣的調(diào)節(jié)血脂藥物有三種：第一種，HMG-CoA還原酶抑制劑，又稱“他汀”類，以降膽固醇為主；第二種，苯氧酸類，又稱“貝特”類，以降甘油三酯為主；第三種，煙酸及其衍生物，以升高高密度脂蛋白為主，也有一定的降膽固醇和甘油三酯的作用。這些藥物均有良好的藥效，但療效單一，不能滿足患者的需要，因此研制多種療效的復方制劑具有重大意義。

煙酸，化學名稱為吡啶-3-甲酸，屬B族維生素，化學結(jié)構(gòu)式如下：

煙酸有明顯的調(diào)節(jié)血脂的作用。煙酸調(diào)節(jié)血脂的主要機制是抑制cAMP的形成，導致甘油三酯酶活性降低，脂肪組織中的脂解作用減慢，血中非酯化脂肪酸(NEFA)的濃度下降，肝臟合成VLDL減少，進一步使IDL及LDL也減少。另外，煙酸能在輔酶A的作用下與甘氨酸合成煙尿酸，從而阻礙肝細胞利用輔酶A合成膽固醇。除了降低甘油三酯和膽固醇外，煙酸還能夠顯著升高高密度脂蛋白。因此，煙酸是唯一一類能使所有血脂成分朝正方向發(fā)展變化的藥物，已被臨床研究證明可以降低心、腦血管疾病的發(fā)病率和總死亡率。

煙酸用于調(diào)節(jié)血脂的常用劑量較大，為每天0.5-2克。但是在大劑量下煙酸有嚴重的不良反應，包括皮膚潮紅、肝毒性等，使得煙酸的耐受性及藥物依從性差，大大限制了煙酸的應用。并且，煙酸在人體內(nèi)代謝很快，半衰期約45分鐘，每日需服藥3次以上，患者順應性較差。

因此，在本發(fā)明中，將煙酸設(shè)計為緩釋成分，使煙酸在12小時內(nèi)緩慢、持續(xù)、均勻釋放，每日早晚各用藥一次，患者順應性好；同時，緩釋過程使煙酸在體內(nèi)的兩條代謝途徑得到平衡，從而降低了皮膚潮紅及肝毒性等不良反應。

辛伐他汀，化學名為2，2-二甲基丁酸-8-[(4R，6R)-6-2-[(1S，2S，6S，8S，8aR)-1，2，6，7，8，8a-六氫-8-羥基-2，6-二甲基-1-萘基]乙基四氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮]酯，化學結(jié)構(gòu)式如下：

辛伐他汀為HMG-CoA還原酶抑制劑，能夠抑制內(nèi)源性膽固醇的合成，顯著降低血漿膽固醇濃度。由于辛伐他汀療效顯著、不良反應少而輕微，其目前已成為全球最常用的降血脂藥物之一，臨床上主要用于治療高膽固醇血癥。

在本發(fā)明中，將煙酸作為緩釋部分，辛伐他汀作為速釋部分，既能使各組分在體內(nèi)發(fā)揮協(xié)同作用，全面調(diào)節(jié)血脂成分，從而最大限度發(fā)揮藥效，又可降低藥物的毒副作用，減少血藥濃度在體內(nèi)的波動，減少病人服藥次數(shù)；并且，微丸的設(shè)計極大地提高了藥物與消化道的接觸面積，使得藥物的生物利用度顯著提高；適用于治療高膽固醇血癥和混合血脂異常。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種復方辛伐他汀煙酸緩釋膠囊及其制備方法。

本發(fā)明的復方辛伐他汀煙酸緩釋膠囊，每粒膠囊含5mg或10mg辛伐他汀和250mg煙酸。

本發(fā)明的復方辛伐他汀煙酸緩釋膠囊，由以下步驟制備得到：

(1)辛伐他汀速釋微丸空白丸芯的制備：取微晶纖維素100g，加入適量水制得軟材，使用擠出滾圓機制得空白丸芯，干燥后，篩選18-30目微丸，即得。

(2)辛伐他汀速釋微丸包衣液的制備：取羥丙甲纖維素60g、聚乙二醇6g、辛伐他汀36g，溶于1000ml?80％乙醇溶液，即得。

(3)辛伐他汀速釋微丸的制備：取辛伐他汀速釋微丸空白丸芯50g，置于流化床中，噴入辛伐他汀速釋微丸包衣液，增重5％左右，篩選16-30目微丸，即得。

(4)煙酸緩釋微丸丸芯的制備：取微晶纖維素50g，煙酸50g，加入適量水制得軟材，使用擠出滾圓機制得含煙酸的丸芯，干燥后，篩選18-30目微丸，即得。

(5)煙酸緩釋微丸包衣液的制備：取100g蘇麗絲包衣粉，加1000ml水，混勻，即得；或取417g尤特奇NE30D、125g滑石粉，加458ml水，混勻，即得。