[發明專利]一種分離制備包結拆分后主客體中(S)-奧美拉唑的方法

無效

• 申請號: 200910035132.7
• 申請日: 2009-09-11
• 公開（公告）號: CN101648943A
• 公開（公告）日: 2010-02-17
• 發明（設計）人: 盧定強;李衍亮;凌岫泉;涂清波;黨安旺;常亞軍
• 申請（專利權）人: 南京工業大學
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 南京知識律師事務所
• 代理人: 汪旭東

技術領域

本發明涉及一種手性藥物的分離純化工藝，特別地，涉及一種連續逆流萃取分離包 結拆分后主客體中(S)-奧美拉唑的方法。

背景技術

奧美拉唑(omeprazole)，即5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺 酰基]-1H-苯并咪唑，英文化學名為5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3，5-dimethyl-2- Pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole，其化學結構式如下：

奧美拉唑是由瑞典Astra公司于1988年上市的一種新型質子泵抑制劑(Propton pump?inhibitors，PPIs)類抗潰瘍藥，它選擇性抑制胃壁細胞的H⁺、K⁺-ATP酶，從而抑 制胃酸的分泌，用于治療十二指腸潰瘍、消化性胃潰瘍和反食性胃炎等疾病，對卓-艾 氏綜合癥也很有效，且不良反應少，已知其藥理作用只存在于(S)-對映體中，(S)-奧美拉 唑和(R)-奧美拉唑的化學結構式如下：

該公司對其進行了手性拆分后得到的新產品，申請了(S)-對映體埃索美拉唑 (esomeprazole)的專利，并于2000年和2001年分別在歐洲和美國獲得批準上市，商品名 為Nexium。奧美拉唑于1998～2000年連續3年排在全球暢銷藥物之首，2002年奧美拉 唑的銷售額雖然降至46.23億美元，較2001年減少17％，但仍排在全球最暢銷的十大 藥物的第3位。

(S)-奧美拉唑與奧美拉唑消旋體比較，口服后生物利用度更高，半衰期更長，能更 有效地降低酸性，顯著提高糜爛性食管炎的治愈率，更迅速有效地緩解燒心等癥狀。奧 美拉唑的作用機理相當特殊，在酸性環境(pH＝1，胃酸)，其半衰期僅有2分鐘左右， 而在血漿中的半衰期是1小時～2小時，當其在pH＞7的環境下，半衰期高達20小時。 由于奧美拉唑是一種弱堿性化合物，其在酸性條件下對熱和化學的不穩定性，市面上銷 售的很多藥物都是以腸溶的形式上市。而在這眾多的上市品種中，大多是以包含等量的 (S)-對映體和(R)-對映體的外消旋體形式銷售，鑒于(S)-奧美拉唑的優越性，加上美國 FDA在1992年發布了手性藥物指導原則，研究與開發只含(S)-奧美拉唑的單一對映體 手性藥物，已經成為當今各大制藥公司與研究機構的努力方向。

外消旋體奧美拉唑的合成方法已經十分成熟，并且已經投入了大規模工業生產，但 是大規模制備光學純奧美拉唑對映體還是十分困難。現有技術中，奧美拉唑單一對映體 的制備方法主要有以下幾種：

一是采用生物化學的方法，利用酶的專一性來制備光學純奧美拉唑。如專利WO 9617076和WO?9617077分別公開了利用微生物選擇性氧化前手性硫醚和選擇性還原消 旋砜類化合物的方法制備奧美拉唑單一對映體，但是微生物穩定性差，產物提純困難， 后續處理繁瑣，產率較低。

二是采用不對稱氧化的方法，使用催化劑或者手性配體來制備奧美拉唑單一對映 體。如DE?4035455(WO?92/08716)首次公開了一種將[(吡啶基-甲基)亞磺酰基]-1H-苯 并咪唑分離成單一對映體的方法，該方法采用化學方法在分子中引入一手性基團，將消 旋體奧美拉唑經立體選擇性氮代衍生化，使外消旋體產生立體差異，再通過其它分離純 化方法將引入的手性基團解離，水解后得到單一對映體的亞砜類手性質子泵抑制劑； WO?96/02535公開了一種改進的Sharpless不對稱氧化法，e.e.值可達到87％，但收率只 有40％，但這種不對稱氧化法操作復雜、成本較高、產品的收率和e.e值都較低，難以 實現工業化生產；WO?9702261將從不對稱氧化法得到的具有一定e.e值的粗品在乙腈、 仲丁醇、丙酮、乙酸乙醋、甲苯中重結晶時，消旋體會優先析出，利用這一特點，可將 低e.e值的粗品在上述溶劑中重結晶，使e.e.值提高到95％以上，但實踐中該方法的總 收率普遍只有30％左右。