[發明專利]二氫吡啶類腫瘤化療增敏劑及其制備方法與應用

無效

• 申請號: 200910035060.6
• 申請日: 2009-09-15
• 公開（公告）號: CN101648902A
• 公開（公告）日: 2010-02-17
• 發明（設計）人: 陳國華;張明亮
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D211/90
• 分類號: C07D211/90;C07D413/06;A61K31/4422;A61K31/496;A61K31/4439;A61P35/00;A61P35/02
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技術領域

本發明涉及二氫吡啶類腫瘤化療增敏劑，并提供了它們的制備方法及其在腫瘤化療中的 增敏作用。

背景技術

化療是癌癥主要的治療手段之一，但在癌癥化療過程中，經常觀察到在用藥初期某些藥 物對癌癥具有很好治療效果，但隨著治療的進行，癌細胞很快就產生了耐藥性，從而導致治 療的失敗。因此，目前為了抑制癌細胞產生耐藥性，聯合用藥是重要方法(Tsuruo?T，Lida?H，et al.Circumvention?of?Vincristine?and?Adriamycin?Resistance?in?Vitro?and?in?Vivo?by?Calcium?Influx Blockers[J].Cancer?Res，1983，43：2905-2910.)。

化療增敏劑是指在所用濃度或劑量下沒有抗腫瘤作用或抗腫瘤作用很小，但能影響已有 化療藥物的細胞毒性，從而可增強化療藥物對腫瘤細胞的殺傷作用或降低其對正常組織細胞 毒性的一類藥物(張志紅，宋朝暉，等.腫瘤化療增敏劑研究進展[J].國際腫瘤學雜志2006， 33(7)：506-508)。化療藥物與二氫吡啶類抗高血壓藥物聯合使用可增加癌細胞對化療藥物的敏 感性，尤其對產生了耐藥性的癌細胞，從而增強化療藥物對腫瘤細胞的殺傷作用(Kenichi?S， Haruaki?I，et?al.1，4-Dihydropyridine?derivative：EP，0359377[P])。1，4-二氫吡啶類化合物如硝苯 地平與尼卡地平已在臨床上作為化療增敏劑使用，但這些鈣離子拮抗劑仍然存在對心血管系 統副作用(Tasaka?S，Ohmori?H，et?al.Synthesis?and?Structure-Activity?Analysis?of?Novel?Dihydro -pyridine?Derivatives?to?Overcome?Multidrug?Resistance[J].Bioorg.Med.Chem.Lett，2001，11： 275-277)。因此研究開發沒有心血管副作用同時又可抑制癌細胞對化療藥物產生耐藥性的藥 物具有重要意義。

發明內容

本發明要解決的技術問題是：如何應用藥物設計的基本理論，結合計算機輔助藥物設計 手段，設計并合成一系列具有化療增敏作用的二氫吡啶類化合物，并對其進行化療增敏活性 篩選，以期獲得較好的化療增敏藥物，用于克服在腫瘤化療過程中出現的耐藥性。

本發明的另一個目的是提供制備這些化合物的方法。

本發明的進一步目的是提供這些化合物在腫瘤化療中的增敏作用。

為解決上述問題本發明提供如下技術方案：

通式(I)的化合物、其藥學上可接受的藥用酸加成鹽或其藥學上可接受的藥用酸加成鹽 的水合物：

其中，R₁和R₂相同或不同，各自獨立地代表氫、烷基，該烷基任選地帶有鹵素、氨基、 芳氨基、羥基、C₁-C₆烷氧基、羧基或烷氧基羰基取代基；或R₁和R₂相同或不同，各自獨立 地代表取代的或無取代的雜環、芳環或芳烷基。

R₅和R₆相同或不同，各自獨立地代表C₁-C₈烷基，該烷基任選地帶有鹵素、氨基、羥基 或C₁-C₆烷氧基取代基。

R₇和R₈相同或不同，各自獨立地代表氫、鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、 硝基、氨基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄鏈烯基或C₁-C₄炔基。

通式(II)的化合物、其藥學上可接受的藥用酸加成鹽或其藥學上可接受的藥用酸加成鹽 的水合物：

其中，R₁、R₅、R₆、R₇、R₈的定義同上；R₃代表氫、烷基、取代的或無取代的雜環、芳環或 芳烷基。