[發明專利]一種2-氟-4-硝基苯甲腈的合成方法

有效

• 申請號: 200910034970.2
• 申請日: 2009-09-16
• 公開（公告）號: CN101648890A
• 公開（公告）日: 2010-02-17
• 發明（設計）人: 趙昊昱;蔣濤;吳朝華
• 申請（專利權）人: 常州工程職業技術學院
• 主分類號: C07C255/50
• 分類號: C07C255/50;C07C253/14
• 代理公司: 南京眾聯專利代理有限公司
• 代理人: 何 軍

一、技術領域

本發明涉及一種2-氟-4-硝基苯甲腈的合成方法，尤其涉及一種可作為酪氨酸激 酶不可逆抑制劑的藥物中間體。

二、背景技術

2-氟-4-硝基苯甲腈的英文名稱為2-Fluoro-4-nitrobenzonitrile，分子式為 C₇H₃FN₂O₂，是一種醫藥中間體，是一種可作為酪氨酸激酶不可逆抑制劑的藥物中間 體，該抑制劑可用于治療癌癥、動脈粥樣硬化、再狹窄、子宮內膜異位或牛皮癬等疾 病。

目前合成2-氟-4-硝基苯甲腈的方法主要有以下四種：

1、由2-氟-4-硝基甲苯先氧化生成由2-氟-4-硝基苯甲酸，再生成2-氟-4-硝基苯 甲酰胺，最后生成2-氟-4-硝基苯甲腈；

其中，Richard?L.Mackman，Bradley?A.Katz和J.Guy?Breitenbucher等人在Journal of?Medicinal?Chemistry，2001，vol?44，3856-3871.上發表的論文《Exploiting?Subsite?S1?of Trypsin-Like?Serine?Proteases?for?Selectivity：Potent?and?Selective?Inhibitors Urokinase-Type?Plasminogen?Activator》中介紹了采用2-氟-4-硝基甲苯為原料，用 CrO₃、H₂SO₄和醋酸在100℃氧化生成2-氟-4-硝基苯甲酸，然后和草酰氯、THF、DMF、 和溶于THF中的氨氣在0℃下反應生成酰胺，再用三氟乙酸酐在THF溶劑中轉化將 酰胺為2-氟-4-硝基苯甲腈，摩爾收率為29％(以2-氟-4-硝基甲苯計)；Bridges Alexander?James，Denny?William?Alexander和Dobrusin?Ellen?Myra等人在于2002年2 月5日公開的專利號為US?6344459B1中介紹了采用2-氟-4-硝基甲苯為原料，用 Na₂Cr₂O₇的酸性溶液為氧化劑，氧化生成2-氟-4-硝基苯甲酸后再和草酰氯等反應轉 化成酰胺，然后用P₂O₅、六甲基二甲硅烷等試劑反應生成2-氟-4-硝基苯甲腈，摩爾 收率為43％(以2-氟-4-硝基甲苯計)；A.J.布里格斯，W.A.德尼和E.M.多布魯辛等人 在于2007年3月7日公開的專利號為CN?1923818A中介紹了采用2-氟-4-硝基苯甲酰 胺和P₂O₅/六甲基二甲硅烷的1，2-二氯乙烷溶液反應生成2-氟-4-硝基苯甲腈，摩爾 收率為95％(以2-氟-4-硝基苯甲酰胺計)；Bridges?Alexander?J.和Zhou?Hairong在 Journal?of?Heterocyclic?Chemistry；vol，34；nb.4；(1997)；p.1163-1172.上發表的論文 《Synthesis?of?[1]benzothieno[3，2-d]pyrimidines?substituted?with?electron?donating substituents?on?the?benzene?ring》中也有類似的描述；但該方法使用了毒性較強價格較 貴的草酰氯、正己烷、三氟乙酸酐等原料。

2、由2-氟-4-硝基苯甲酸先轉化成酰氯，然后再和氯化銨、三氯氧磷等反應生成 2-氟-4-硝基苯甲腈；

Patrick?Y.S.Lam，Charles?G.Clark和John?M.Fevig等人在于2003年8月5日公 開的專利號為US?6602871B2中提出了一種采用2-氟-4-硝基苯甲酸為原料和氯化亞 砜反應先生成2-氟-4-硝基苯甲酰氯，然后再用氯化銨、三氯氧磷等試劑反應生成2- 氟-4-硝基苯甲腈的合成方法；Lam?Partick?Y.S.，Clark?Charles?G.和Li?Renhau等人在 于2003年1月2日公開的專利號為US?2003004344A1中提出了類似的想法。

這種方法所選用的原料2-氟-4-硝基苯甲酸不易得到，且文獻中只提出了合成路 線，缺少相關反應條件和產率等數據。