[發明專利]用作組蛋白去乙酰酶抑制劑的異羥肟酸類化合物及其用途

無效

• 申請號: 200910034138.2
• 申請日: 2009-08-20
• 公開（公告）號: CN101648923A
• 公開（公告）日: 2010-02-17
• 發明（設計）人: 吉民;魏紅濤;吳曉晴
• 申請（專利權）人: 蘇州東南藥物研發有限責任公司
• 主分類號: C07D271/06
• 分類號: C07D271/06;C07D413/04;A61K31/4245;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司
• 代理人: 范 晴

技術領域

本發明涉及一種用作組蛋白去乙酰酶抑制劑的異羥肟酸類化合物及其 用途。

背景技術

包括腫瘤在內許多疾病的形成是一個相當復雜的過程，涉及到各種基因 如何響應內外環境的變化，從而實現在時間和空間上表達的調控。近年來遺 傳學中興起的一個前沿領域——表觀遺傳學(Epigenetics)為解答這些問題 提供了新思路。表觀遺傳的分子基礎主要涉及到兩個方面：一個是針對DNA 的甲基化修飾，另一個是針對染色質組蛋白的乙酰化修飾。除了DNA序列 作為遺傳編碼外，表觀基因機制是基因表達和隨后的蛋白質合成的最基本的 調節因素。在真核細胞中，在G0相，DNA被核小體緊密填充，以致于DNA 不能接近轉錄元件。組蛋白乙酰化反應是一個決定性的表觀基因過程，可以 重塑轉錄元件與DNA的接近能力，從而引發基因表達。現在有大量的證據 表明，包圍DNA的染色質蛋白重建是基因調控表觀遺傳學的根本機制，這 包括組蛋白尾部可逆的轉錄后修飾，如：賴氨酸殘基乙酰化、賴氨酸殘基和 精氨酸殘基的甲基化、絲氨酸殘基的磷酸化、賴氨酸殘基的泛素化和類泛素 化。其中，組蛋白的乙酰化修飾最為普遍。組蛋白的乙酰化修飾在基因表達 調控中發揮作用。組蛋白在體內的乙酰化作用發生在蛋白質N端遺傳保守的 賴氨酸氨基上，但組蛋白H3和H4的乙酰化修飾比H2A和H2B更具廣泛 性。組蛋白H3乙酰化的重要位點是Lys9和Lys14，組蛋白H4的乙酰化位 點是Lys5、Lys8、Lys12和Lys16。

組蛋白去乙酰化酶(Histone?deacetylase，HDAC)和組蛋白乙酰基轉移酶 (histone?aceyl?transferase，HAT)決定組蛋白的乙酰化。核心組蛋白的乙 酰化水平是HDACs和HATs共同調控的結果。HDAC是多蛋白質復合物的 催化亞單位，參與組蛋白和非組蛋白的蛋白質去乙酰化。HDAC介導核小體 結構改變和調節基因表達，參與細胞周期進程和分化，并且與多種疾病如癌 癥、急性髓性白血病、病毒和感染等的發生與發展有關。一般情況下，組蛋 白乙酰化水平增強與基因轉錄活性的增強有關，而乙酰化水平過低與基因表 達抑制有關。

通過對組蛋白的化學修飾，能夠使核小體的構型改變。對組蛋白的修飾 作用發生在蛋白質N端遺傳保守的賴氨酸氨基上。這些賴氨酸殘基在生理 pH條件下帶正電荷，帶正電荷的賴氨酸殘基與DNA磷酸根骨架的氧負離子 相互作用，使得DNA被組蛋白包圍得更緊密。HAT將乙酰輔酶A(乙酰CoA) 乙酰基部分轉移到核心組蛋白氨基末端上特定Lys殘基的ε-氨基基團。氨基 上的正電荷被消除，這時DNA分子本身所帶有的負電荷有利于DNA構象的 展開，核小體的結構變得松弛。這種松弛的結構促進了轉錄因子和協同轉錄 因子與DNA分子的接觸，因此組蛋白乙酰化可以激活特定基因的轉錄過程。 HDAC則移去組蛋白Lys殘基上的乙酰基，恢復組蛋白的正電性，帶正電荷 的Lys殘基與DNA分子的電性相反，增加了DNA與組蛋白之間的吸引力， 使啟動子不易接近轉錄調控元件，從而抑制轉錄。

HDAC和HAT都不直接與DNA結合。HAT與其他組蛋白乙酰化酶和 轉錄因子形成復合物，而HDAC是作為與其它轉錄共抑制物的復合物被募 集的。組蛋白的活性是通過轉錄后修飾來調控的。HDAC1和HDAC2的磷 酸化反應導致HDAC活性增加。HDAC不但使組蛋白發生去乙酰作用，而 且可以使非組蛋白發生去乙酰作用，如p53和GATA-1。乙酰化的p53顯示 其與靶序列有較強的親和力。

許多研究已證實了組蛋白高/低乙酰化在腫瘤發生中起重要作用。一方 面，人們發現，組蛋白乙酰化和脫乙酰化的變化與腫瘤細胞的形態變化有關； 另一方面，HAT(例如p300/CBP、pCAF、ACTR等)或HDAC可與一些 癌基因和抑癌基因(如參與細胞周期調控的有P53、Rb、p16、p21、p27等 抑癌基因)產物相互作用，從而修飾或介導這些產物對與細胞分化和細胞增 殖有關的基因轉錄的作用。通過對去乙酰化的抑制作用，可以導致染色質過 乙酰化，促進癌細胞的基因活化，從而導致細胞分化或死亡。

HDAC抑制劑的抗腫瘤機制有賴于基因表達的調控，大量體內和體外實 驗證實其抗腫瘤機制有以下幾點。