[發明專利]地西他濱凍干粉針劑

有效

• 申請號: 200910033897.7
• 申請日: 2009-06-19
• 公開（公告）號: CN101584670A
• 公開（公告）日: 2009-11-25
• 發明（設計）人: 葉東;趙俊;戴建國;盛瓊波
• 申請（專利權）人: 江蘇奧賽康藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/706;A61P7/00
• 代理公司: 南京君陶專利商標代理有限公司
• 代理人: 奚勝元

技術領域

本發明涉及的是一種地西他濱凍干粉針劑及其制備方法，通過該方法制備的地西他濱凍干粉針劑可以用于骨髓增生異常綜合征(MDS)的治療。

背景技術

地西他濱屬于DNA甲基轉移酶抑制劑，磷酸化后直接與DNA結合抑制DNA甲基轉移酶，引起DNA低甲基化和細胞分化凋亡。體外地西他濱抑制DNA甲基化濃度下不引起DNA合成抑制，地西他濱在腫瘤細胞誘導的低甲基化，在嚴格控制細胞分化和增殖后可能會恢復正常功能。在迅速分化細胞中，地西他濱的細胞毒性可能歸因于DNA甲基轉移酶與地西他濱的共價結合于DNA中。

靜脈注射給藥后，迅速從血中消除，半衰期為10～35分鐘。可透過血-腦屏障，在腦脊液中可達細胞毒濃度。在肝臟中被腺苷脫氨酶代謝為無細胞毒性的5-氮雜脫氧尿苷，未代謝物從尿中排出。

地西他濱對急性非淋巴細胞白血病及慢性粒細胞白血病急變有一定療效；誘導分化治療可用于急性粒細胞白血病及骨髓增生不良綜合征。

由于地西他濱穩定性極差，高溫和溶液條件下極易降解，使得藥物療效降低并產生引發毒副作用的雜質。現有公知技術也沒有改善以上缺陷的建議。

發明內容

本發明的目的是針對以上不足之處提供一種地西他濱凍干粉針劑及其制備方法，通過該方法可以大大提高地西他濱凍干粉針劑的穩定性，使其在制備、運輸和貯存過程中具有更好的穩定性，避免了因藥物降解帶來的療效降低和降解產生雜質給患者用藥安全帶來的隱患。

地西他濱的化學名稱為：5-氮雜胞嘧啶脫氧胞苷，結構式為：

分子式為：C₈H₁₂N₄O₄

分子量為：228.21。

一種地西他濱凍干粉針劑，含有地西他濱，并在配制過程中使用叔丁醇和注射用水組成的混合溶劑，其中地西他濱在混合溶劑的濃度為2.5～5mg/ml，溶劑的體積配比為：

叔丁醇???????5～50％

注射用水?????余量

總量?????????100％。

一種地西他濱凍干粉針劑，所述的溶劑的體積配比為：

叔丁醇???????10～30％

注射用水?????余量

總量?????????100％。

一種地西他濱凍干粉針劑，還含有磷酸二氫鉀和氫氧化鈉作為pH調節劑。

一種地西他濱凍干粉針劑，還含有賦形劑。

一種地西他濱凍干粉針劑，所述的賦形劑選自甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖中的一種。

一種地西他濱凍干粉針劑的制備方法，其制備過程為：

量取叔丁醇置容器中，加入注射用水、磷酸二氫鉀和氫氧化鈉，攪拌并混合均勻，將混合溶劑冷卻至2～15℃并保溫，再加入地西他濱，攪拌使其溶解并混合均勻，中間體檢查合格后，用蠕動泵送至無菌室中經0.22μm的微孔濾膜過濾至澄明，灌裝于西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤；將裝盤待凍干樣品置凍干箱中，關閉箱門，開機，打開循環泵、壓縮機和板冷閥，利用導熱油使制品溫度下降，當制品溫度達到-40℃時，關閉板冷閥，開啟電加熱和摻冷閥自動設置，保持該制品溫度2～4小時，而后開啟冷凝器閥，當冷凝器閥溫度達到-45℃時，開啟真空系統，當前箱真空達到20Pa以下時，開始升溫升華干燥，最后的干燥溫度為28℃，保持該溫度2～4小時，至關閉中隔閥前箱真空無顯著變化后，壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經質檢合格后包裝，即得。

本發明一種地西他濱凍干粉針劑及其制備方法，通過該方法可以大大提高地西他濱凍干粉針劑在制備過程的穩定性，制備的地西他濱凍干粉針劑有關物質含量更低，質量均一穩定，水分干燥徹底，在運輸和貯存過程中的穩定性更好，同時也避免了因藥物降解帶來的療效降低和降解產生雜質給患者用藥安全帶來的隱患。本發明制備工藝簡單，方便可行，重復性好，生產成本較低，很容易實現工業化大生產，從而可以產生可觀的經濟和社會效益。

具體實施方式

下面通過實施例來進一步說明本發明。應該正確理解的是：本發明的實施例僅僅是用于說明本發明而給出，而不是對本發明的限制，所以，在本發明的方法前提下對本發明的簡單改進均屬本發明要求保護的范圍。

實施例1：

處方

地西他濱?????????50g

甘露醇???????????200g

磷酸二氫鉀???????68g

氫氧化鈉?????????11.6g

叔丁醇???????????3000ml

注射用水??加至???10000ml