[發明專利]一種唑吡坦鹽的擇時脈沖釋藥微丸

有效

• 申請號: 200910033305.1
• 申請日: 2009-06-18
• 公開（公告）號: CN101574328A
• 公開（公告）日: 2009-11-11
• 發明（設計）人: 宗莉;吳瑞;胡曉
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K9/54
• 分類號: A61K9/54;A61K31/437;A61K47/32;A61K47/38;A61P25/20
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責任公司
• 代理人: 孫立冰

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種唑吡坦鹽的擇時脈沖釋藥微丸制劑。

背景技術

失眠是一種常見的睡眠障礙，隨著生活節奏的加快和社會老齡化，睡眠障礙成為一種很常見的疾病，其癥狀一般包括入睡困難、睡眠表淺、易醒、早醒、醒后難以再次入睡，以及醒后疲乏或缺乏清醒感。其中，早醒是指每周多于4次比正常情況早2～3小時或更長時間覺醒，且不能再次入睡的現象。因為安眠藥的有效作用時間一般在4-6小時，按常規睡覺前服藥，治療早醒癥狀是無法奏效，這也是睡眠障礙治療中的一個空白。

唑吡坦，英文名Zolpidem，一種咪唑吡啶類鎮靜催眠藥物，主要作用于腦中GABA-BZDA亞單位上的ω1受體，具有較強的鎮靜催眠作用和輕微的抗焦慮、肌肉松弛和抗驚厥作用。口服唑吡坦普通制劑，生物利用度為70％，用藥0.5～3小時后血藥濃度達峰，平均半衰期為2.4小時，持效時間不到6小時。該藥物最早由法國圣德拉堡藥物研制公司生產，產品為半酒石酸唑吡坦普通片劑，產品名為Stilnox。1993年在美國上市，產品名為Ambian。1996年在中國上市，產品名為思諾思。2005年酒石酸唑吡坦緩釋片劑(Ambian?CR)在美國上市。

CN?1334729A公布了一種唑吡坦或其鹽的控釋制劑，該制劑中所含藥物可在預定時間里呈現雙相釋放，其中第一相為速釋相，第二相為緩釋相。WO?2007/102714A1、WO2008/075372、WO?2007/069061、US?2007/0231381A1、US?2007/0286902A1、US?2006/0159744A1、EP?1194132等專利(申請)公布了唑吡坦或其鹽的緩控釋制劑，其中也多為雙相釋藥制劑。如韓國專利(1020070091960A)，公布了唑吡坦或其鹽的組合微丸制劑，該制劑含速釋部分和緩釋部分。EP?1194132公布了唑吡坦或其鹽的一種組合制劑，該制劑包含兩部分：速釋部分和延遲緩釋部分。其中后者為在含藥微丸外包水不溶性衣層，然后再包腸溶性衣層，或在含藥微丸外包水不溶性與腸溶性材料的混合衣層。US?2006/0159744A1公布的唑吡坦或其鹽的雙相釋放制劑，含速釋部分和延遲釋放部分，對于其延遲釋放部分，時滯50～200min后開始釋放，如果主藥為唑吡坦，為使弱堿性藥物唑吡坦的溶出呈現非pH依賴性，需在丸芯(或片芯)中加入有機酸，然后包以一種或多種包衣材料。

唑吡坦屬于短效安眠藥，其半衰期短，作用時間短，睡前服用唑吡坦或其鹽的普通制劑不能有效控制早醒的發生。對于緩釋制劑或雙相釋放制劑，入睡沒有困難的早醒患者并不需要藥物幫助入睡，同時，緩釋制劑因其釋放時間較長，延長了藥物的作用，可能引起患者第二天頭腦昏沉等癥狀，影響正常工作、生活。

關于擇時脈沖制劑，CN?1488332A公開的脈沖釋放口服制劑及制備方法，以及CN1261533A公開的口服擇時控釋系統，均為多重包衣制備具有不同時滯顆粒的技術。CN1404389A公開了由一種或多種珠粒組成的劑型，除了快速釋放的珠粒之外，每一種珠粒至少含有兩層包衣膜。CN?101002755A公開了一種組合脈沖釋放制劑及其制備方法，該包芯片脈沖釋放制劑的包衣材料為親水性、疏水性材料和/或溶蝕型材料。CN?1385149A公開了一種擇時釋藥系統，系采用高分子薄膜材料作為包衣材料，在片芯內部含有溶脹性材料，包衣膜可在所需的特定時間破裂，達到定時釋放的效果。CN?1389208A公布了用于治療早醒的苯二氮卓類藥物的脈沖片，其片芯含藥物、十二烷基硫酸鈉、崩解劑、填充劑，外層脈沖衣層由丙烯酸樹脂聚合物、乙基纖維素或甲基丙烯酸三甲銨乙酯-丙烯酸酯共聚物與增塑劑組成。

發明內容

本發明針對單純早醒人群的睡眠特征，旨在設計唑吡坦鹽的擇時脈沖釋藥微丸制劑，用于睡前服藥，經過一段時滯后快速釋藥，使患者在即將覺醒時獲得有效血濃，從而延長患者的睡眠時間。時滯長短設計為約4小時，4小時時滯內釋藥量低于含藥量的10％；時滯后的2小時期間的釋藥量為含藥量的80％以上。

本發明涉及的藥物為酒石酸唑吡坦或半酒石酸唑吡坦，試驗發現，制備時控型脈沖微丸制劑，外層時滯層用含季銨鹽基團的低滲透性丙烯酸樹脂包衣，在微丸制備中加入有機酸，基于有機酸誘導原理，可以達到理想的釋藥時滯后的脈沖釋藥效果。公認的有機酸誘導機理是：隨著外界水分的滲入，含季銨鹽基團的丙烯酸樹脂與有機酸之間發生離子交換，以及有機酸增加丙烯酸樹脂衣膜的彈性，兩種效應的共同作用促進了衣膜的水化作用，從而提高了衣膜的滲透性，達到調控藥物的釋放。