[發(fā)明專利]一種阿侖膦酸鈉腸溶膠囊及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910032695.0
• 申請日: 2009-06-30
• 公開（公告）號: CN101601662A
• 公開（公告）日: 2009-12-16
• 發(fā)明（設計）人: 徐成;胡傳良;秦勇;金春;周自桂;景瑞
• 申請（專利權）人: 胡傳良
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K31/663;A61K47/38;A61K47/36;A61K47/32;A61P19/10
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司
• 代理人: 徐冬濤

技術領域

本發(fā)明涉及制藥技術領域，具體涉及一種阿侖膦酸鈉腸溶膠囊及其制備方法。

背景技術

骨質(zhì)疏松癥是中老年人，特別是絕經(jīng)后婦女的一種常見多發(fā)病。其防治藥物已成為目前新藥開發(fā)的熱點。阿侖膦酸鈉為一新型骨質(zhì)疏松癥治療和預防藥物，屬第三代二膦酸鹽類骨再吸收抑制劑。

阿侖膦酸鈉(Alendronate?Sodium)化學名稱為：(4-氨基-1-羥基亞丁基)-1，1-二膦酸單鈉鹽三水合物，分子結(jié)構式：

阿侖膦酸鈉由意大利Istituto?Gentili公司先期開發(fā)，后轉(zhuǎn)讓給美國Merck公司繼續(xù)開發(fā)。國外商品名為Fosamax。該藥片劑自1993年11月在意大利首次上市用于治療骨質(zhì)疏松癥以來，已陸續(xù)在50多個國家批準上市。

阿侖膦酸鈉對于骨吸收部位，特別是破骨細胞的作用部位具有較強的親合性，能與破骨細胞結(jié)合，抑制其活性，而在降低破骨細胞活性的同時對成骨細胞的活性沒有影響，能有效地降低骨轉(zhuǎn)移，使骨形成超過骨吸收，從而使骨量增加，達到治療骨質(zhì)疏松，緩解臨床癥狀，預防骨折的目的。但是由于阿侖膦酸鈉因其結(jié)構中與一個碳原子相連的兩個氫原子被2個膦酸基團所取代，故這類化合物可釋放出較多的H⁺，服用時，易刺激消化道上皮與粘膜，讓患者感到吞咽困難，食道、胃灼熱等諸多不適。

以下是進口阿侖膦酸鈉片(商品名：福善美默沙東制藥有限公司)說明書中的報道：

“阿侖膦酸鈉和其它二膦酸鹽一樣，本品可能對上消化道粘膜產(chǎn)生局部刺激。

在服用本品的病人中，已報告的食管不良反應有食管炎、食管潰瘍和食管糜爛，罕有食管狹窄或穿孔的報告。其中有些病例，因這些不良反應嚴重而需要住院治療。因此，醫(yī)生應該警惕可能發(fā)生食管反應的任何癥狀和體征，應指導病人如果出現(xiàn)吞咽困難、吞咽痛、胸骨后疼痛或新發(fā)胃灼熱或胃灼熱加重，停用本品并就醫(yī)。

在服用本品后躺臥、和/或不用水送服藥物、和/或出現(xiàn)提示食管刺激的癥狀后仍繼續(xù)服藥的病人，發(fā)生嚴重食管不良反應的危險性較大。因此，提供病人詳盡的用藥指導，讓其充分理解是很重要的(見[用法用量])。

盡管在廣泛的臨床實驗中未觀察到胃和十二指腸潰瘍危險性增加，上市后卻有極少量報告，某些較為嚴重并伴有并發(fā)癥。然而，它們與藥物的因果關系尚未確定。因為本品對上消化道粘膜有刺激作用并有可能加重潛在的疾病，故應慎用于患有活動性上消化道疾病和吞咽困難、食管疾病、胃炎、十二指腸炎、潰瘍或最近有胃腸道病史(近1年內(nèi))，如消化道潰瘍或活動性胃腸道出血或消化道手術(除外幽門成形術)的病人。

為了將本品送至胃部從而降低對食管的刺激，應指導病人用一杯水吞服藥物，并且在至少30分鐘內(nèi)及在當天第一次進食前不要躺臥。病人不應該咀嚼或吮吸藥片，以防口咽部潰瘍。應特別指導病人在就寢前或清早起床前不要服用本品，應告訴病人，若不遵醫(yī)囑可能增加出現(xiàn)食管問題的危險性。應該告訴病人，如果發(fā)生食管疾病的癥狀(如吞咽困難或疼痛，胸骨后疼痛或新發(fā)胃灼熱或胃灼熱加重)，應該停服本品并請醫(yī)生診斷治療。”

由此可見，目前條件下的阿侖膦酸鈉制劑的服用很不方便，一定程度上阻礙了該藥服務于廣大的骨質(zhì)疏松患者。為了提高患者的服藥順應性，降低服藥后的不良反應，方便患者在各種條件下服藥，我們要研發(fā)出新型的阿侖膦酸鈉腸溶膠囊，方便患者在多種條件下服藥，提高服藥的順應性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服上述不足之處從而提供一種治療和預防骨質(zhì)疏松癥的藥物阿侖膦酸鈉腸溶膠囊。

本發(fā)明還要提供該治療和預防骨質(zhì)疏松癥的藥物阿侖膦酸鈉腸溶膠囊的制備方法，該法工藝簡便，易于生產(chǎn)。

本發(fā)明的技術方案為將阿侖膦酸鈉與輔料制成顆粒，與潤滑劑和保護劑混合均勻后，灌裝入腸溶膠囊中，制成阿侖膦酸鈉腸溶膠囊。使用腸溶膠囊可以將藥物直接輸送到腸道內(nèi)再進行釋藥行為，有效的避免在達到腸道這一有效吸收部位之前，阿侖膦酸鈉與口腔黏膜、消化道以及胃壁的接觸；而保護劑則可以在膠囊遇到特殊情況破裂時，延緩和阻止阿侖膦酸鈉的釋放和泄出。本技術方案通過使用腸溶膠囊和添加保護劑，從而對消化道、胃粘膜形成了雙重保護機制。本方案中將卡波姆用作保護劑。