[發明專利]一組2、4、6取代基-吡啶并(3,2-d)嘧啶衍生物及其應用

無效

• 申請號: 200910032566.1
• 申請日: 2009-07-02
• 公開（公告）號: CN101597292A
• 公開（公告）日: 2009-12-09
• 發明（設計）人: 林遠
• 申請（專利權）人: 史秋芳
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/519;A61P37/02;A61P29/00;A61P35/00;A61P37/06;A61P37/08;A61P35/04
• 代理公司: 南京眾聯專利代理有限公司
• 代理人: 孫忠浩

技術領域

本發明涉及一組吡啶并嘧啶稠雜環衍生物及其應用，尤其一組2、4、6取代基-吡啶并(3，2-d)嘧啶衍生物及其在醫學上作為免疫調節，或抗炎，或抗增生類藥物的具體應用。

背景技術

吡啶并嘧啶衍生物具有多種藥物活性。吡啶并(1，2-d、3，2-d或4，5-d)嘧啶衍生物，在環的1、2、4、6或7位連接不同的取代基，具有調節多種細胞功能酶類的生物活性，包括抑制磷酸二酯酶(WO?2002/102315，WO?1993/019068)、酪氨酸激酶(WO?2005/117932，WO?1996/034867)、氮氧化物合成酶(WO?2005/016926，WO2004/078755)、金屬蛋白酶(WO?2005/016926)等?？捎米黝A防和治療精神障礙(WO1988/001270)、細胞增生(WO?1996/034867，WO?2002/003997，WO?2004/078755，WO?2006/069805))、炎性反應((WO?2006/087229，WO?2006/135993，WO?2007/036791)和免疫功能異常(WO?1993/025206，WO?2002/102315，WO?2003/045951)等疾病的藥物。

免疫性、炎性和增生性疾病是由體內免疫系統參與的病理過程。例如：對非己抗原發生的免疫反應(包括過敏反應和細胞、組織和器官移植后發生的排斥反應)和針對自身抗原發生的自身免疫性疾病。器官移植源于自上世紀60年代。隨著環孢霉素(Cyclosporine；CsA)等新型免疫抑制劑的相繼問世，移植排斥反應的發生率得到有效控制，器官移植已成為治療晚期不可逆性器官衰竭的不可替代的重要手段。自身免疫性疾病是對人類健康造成嚴重威脅的疾病之一。常見的自身免疫性疾病包括類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、銀屑病、多發性硬化、脈管炎、多發性肌炎、硬皮病、克隆氏病、強直性脊椎炎、干燥綜合征、老年癡呆、甲狀腺炎、溶血或惡性貧血、原發性血小板減少性紫癜、胰島素依賴型糖尿病、青少年糖尿病、潰瘍性結腸炎、異位性皮炎、自身免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、重癥肌無力等。

目前，臨床上預防和治療免疫性、炎性和增生性疾病的藥物主要包括淋巴細胞抑制劑、抗炎性制劑和抗增生制劑。淋巴細胞抑制劑環孢霉素(Cyclosporine?A；CsA)、他克莫司(FK506)和雷帕酶素(Rapamicine)干擾T淋巴細胞的激活和增生，主要用于器官移植后的免疫抑制治療。這些藥物也用于多種自身免疫性疾病，包括多發性硬化、克隆氏病、再生障礙性貧血等。這類藥物的缺點有治療劑量窗口窄，常導致肝、腎和神經系統毒性以及高血壓和腫瘤等并發癥。抗炎性藥物腎上腺皮質激素(例如：地塞米松和強的松龍)常導致感染、代謝紊亂、高血壓和糖尿病。抗增生藥物氨甲喋呤、硫唑嘌呤和環磷酰胺主要干擾細胞的有絲分裂，故對更新率高的正常細胞(例如：骨髓細胞和消化道上皮細胞)的毒性明顯。因此，臨床上常見并發癥是肝臟和骨髓抑制。

基于這些原因，臨床上迫切需要發展特異性更強、毒性更低和劑量更容易控制的免疫調節、抗炎和抗增生性疾病的藥物。

發明內容

本發明的目的在于：針對目前使用的免疫調節劑不能滿足臨床的需求，迫切需要發展具有特異性強、毒性低和劑量更容易控制的、抗炎和抗增生性疾病的藥物的問題，提供一種新的稠雜環化合物，一組2、4、6取代基-吡啶并(3，2-d)嘧啶衍生物，及其在醫學上作為免疫調節，或抗炎，或抗增生類藥物的具體應用。

本發明的目的是這樣實現的：一組2、4、6取代基-吡啶并(3，2-d)嘧啶衍生物，基本骨架結構為一個吡啶并(3，2-d)嘧啶稠雜環，其特征在于：在吡啶并(3，2-d)嘧啶稠雜環的2、4和6位由取代基R1、R2和R3取代，衍生物的分子結構如通式I所示：

其中：R1為氫原子，或氨基，或甲基，或羥基，或巰基，或烷基，或烯基，或炔基，或芳基，或雜環等基團；R2為含有氮雜原子和取代基的芳香雜環化合物；R3為可含有取代基的苯或芳香雜環化合物。

在本發明中：R2的分子結構如通式II所示：

其中：

X為氮或碳原子；

Y為氧原子、甲基或氨基；

Ar為可攜帶替代基的苯或雜環，可攜帶替代基為：氯原子，或氟原子，或溴原子，或氨基，或羥基，或巰基，或烷基，或烯基，或炔基，或芳基，或苯基，或雜環等。

R3的分子結構如通式III所示：