[發明專利]一種米屈肼注射液的處方及制備方法

有效

• 申請號: 200910031113.7
• 申請日: 2009-04-28
• 公開（公告）號: CN101530388A
• 公開（公告）日: 2009-09-16
• 發明（設計）人: 燕立波;王麗;黃迎春;陶義華
• 申請（專利權）人: 江蘇開元醫藥化工有限公司;南京賽諾科技有限公司;安徽賽諾醫藥化工有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/205;A61K47/02;A61P9/00;A61P9/04;A61P9/10;A61P39/00
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技術領域

本發明涉及一種米屈肼注射液的處方及制備方法，特別是本處方能采用終端滅菌條件進行滅菌，能保證本品的無菌程度，屬于藥物制劑領域。

背景技術

米屈肼注射液是由拉脫維亞JSC?Grindeks公司的前身——拉脫維亞科學院有機合成所及其工廠合成研制的，屬于JSC?Grindeks的原研產品，拉脫維亞的JSC?Grindeks公司在八十年代末將米屈肼推向前蘇聯市場，于1992年在拉脫維亞注冊，目前在拉脫維亞、立陶宛、俄羅斯、白俄羅斯、格魯吉亞、烏克蘭、摩爾多瓦、阿塞拜疆、哈薩克斯坦、烏茲別克斯坦、亞美尼亞、等國家上市銷售。上市劑型有注射液(500mg/5ml)，膠囊(250mg，500mg)和糖漿劑(250ml，50mg/ml)。米屈肼在這些國家上市的主要適應癥有以下幾方面：

(1)、心血管疾病：慢性缺血性心臟病，穩定型心絞痛，慢性心力衰竭，功能性心血管病癥，心肌病。

(2)、急性及慢性缺血性腦血管病癥。

(3)、績效下降，增強體能。用于生理或精神心理負擔過重，以及恢復期。

米屈肼是肉毒堿前體——γ-丁基甜菜堿(GBB)的結構類似物。

γ-丁基甜菜堿可以在所有器官的細胞中找到。在缺血的情況下，米屈肼擴大了血管，激活糖酵解并刺激ATP的產生和轉運，恢復氧運輸和氧耗之間的平衡，從而保護了細胞。米屈肼具有心臟保護作用。在慢性充血性心力衰竭中，它能夠增強心肌的收縮性，提高器官對體力負荷的耐受性以及幫助迅速準備承受新的體力負荷。隨著心肌內游離肉毒堿的濃度下降，依賴于肉毒堿的游離脂肪酸氧化受到抑制，活化的長鏈脂肪酸通過細胞膜的轉運也受到抑制。這樣一來，代謝物的蓄積對細胞膜產生的破壞作用得以阻止，繼而激活了其他的產能途徑(例如，糖酵解和三羧酸循環)。因此，米屈肼治療對組織的保護包括三個層面：

(1)、保護細胞膜不受強表面活性劑(酰基肉毒堿和脂酰輔酶A)的破壞

(2)、維持ATP從線粒體到其利用部位的轉運(缺血時ATP的轉運被酰基肉毒堿和脂酰輔酶A阻斷)。

(3)、通過激活化學結合氧化(例如缺氧代謝)，增強產能旁路糖酵解

此外，米屈肼治療的另一個重要方面是，米屈肼誘導的肉毒堿濃度降低引起了其前體——γ-丁基甜菜堿濃度的增加，γ-丁基甜菜堿作為一種血管擴張劑，減少了內源性生物調節物引起的血管平滑肌收縮活動。

綜上所述，米屈肼作為代謝調節物和細胞保護劑，能夠改善心肌細胞的能量代謝過程，抑制肉毒堿依賴性脂肪酸氧化，強化細胞內糖代謝，通過無氧酵解給組織提供能量，改善心肌缺血、缺氧癥狀，可單用或與其它藥物(如血管擴張藥、利尿藥等)聯合用于缺血性心臟病的治療。

作為抗心力衰竭用藥，米屈肼與其他心力衰竭類藥物相比，具有以下特點：

米屈肼能夠提高心肌的收縮力，但不會像地高辛那樣導致心肌缺血(運動心電圖的ST段降低)，因此更為安全。此外，臨床研究表明，米屈肼與ACEII抑制劑合用時，能降低后者的劑量，并且更顯著的提高運動耐量。此外，米屈肼具有極為理想的安全性，不良反應僅包括偶見的過敏反應、消化系統紊亂、頭痛、虛弱、心動過速、血壓變化、精神激動，這些不良反應少而輕，部分可以通過合并用藥和基礎疾病來解釋，往往在停藥后不需專門處理就可以自行恢復。因此，米屈肼能夠單獨用于病情較輕的患者，或者與其他藥物合用用于重癥患者的治療。

本品目前在中國尚無上市，有部分廠家正在申請臨床試驗。原研廠家在上市以來一直采用的處方是米屈肼主藥和注射用水，沒有任何輔料，采用的是過濾滅菌工藝，在中國屬于無菌保證水平較低的過濾除菌工藝。在現在的中國市場，注射液的藥害事件屢有發生，多數是因為無菌導致，因此無菌過濾工藝不能保證米屈肼注射液的臨床安全性。

發明內容

為克服上述的不足，本發明的目的在于提供一種米屈肼注射液的處方，采用終端滅菌方法進行本品的制備，來提高本品的無菌保證程度和產品質量，以及臨床使用的安全性。

本發明中，我們根據注射劑滅菌工藝的選擇原則，選擇了無菌水平保證程度較高的終端滅菌方法進行滅菌(過度殺滅法(F0≥12)。本發明中，我們先制備了不加輔料的米屈肼注射液(米屈肼、水)，采用終端滅菌，在經受高溫后注射液pH值升高，溶液顏色變黃，散發出難聞氣味。因此這個處方無法采用終端滅菌工藝來進行滅菌。

本發明中，我們需要對處方進行優選，以保證滅菌后產品質量不變。根據米屈肼原料的性質：米屈肼是白色結晶性粉末或白色晶體，極易溶于水，它的pH值7.0-8.5的范圍內穩定性較好。因此我們得選擇一個處方，讓溶液滅菌后pH值能在7.0-8.5這個范圍內。