[發(fā)明專利]一種帕洛諾司瓊注射液及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910029208.5
• 申請日: 2009-04-03
• 公開（公告）號: CN101849904A
• 公開（公告）日: 2010-10-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 吳小濤;張自強;謝曉燕;李戰(zhàn);朱麗君;何紅燕;包玉勝;黃海燕;李緯
• 申請（專利權(quán)）人: 南京長澳醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/473;A61K47/18;A61K47/12;A61K47/04;A61K47/02;A61P1/08
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種穩(wěn)定的靜脈注射液，具體涉及一種帕洛諾司瓊或其可藥用鹽，尤其是鹽酸帕洛諾司瓊為有效成分的注射液及其制備工藝。

背景技術(shù)

臨床上使用的藥物約有50％為手性藥物的外消旋體，而在生物體內(nèi)生物大分子均處于高度復(fù)雜的手性環(huán)境之中，如蛋白質(zhì)、糖脂、多核苷酸、酶和受體等均由L-氨基酸和D-糖類為基本組成。藥物作用過程大多涉及與這些大分子的相互作用，受體(或酶)或多或少顯示出對藥物對映體的選擇性，即某些藥物只有一種對映體有生物活性，而另一種對映體的活性相對較低。隨著對手性藥物各對映體生物活性研究的深入，越來越多的藥理研究表明，大多數(shù)手性藥物對映體間存在著不同甚至完全相反的藥理作用。

鹽酸帕洛諾司瓊(Palonosetron)是瑞士Helsinn?Healthcare公司研制開發(fā)的5-羥色胺3受體拮抗劑，2003年9月在美國上市。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式所示：

鹽酸帕洛諾司瓊的結(jié)構(gòu)式

鹽酸帕洛諾司瓊分子中含有2個手性中心，存在一對對映異構(gòu)體(S，S)、(R，R)和一對非對映異構(gòu)體(R，S)、(S，R)，其中鹽酸帕洛諾司瓊的構(gòu)型為(S，S)。一系列實驗表明，鹽酸帕洛諾司瓊不同異構(gòu)體之間，藥理作用也不相同(Current?Opinion?in?Investigational?Drugs[J]，2002，3(10)：1502-1507)。通過NG-108-15細(xì)胞膜、小鼠大腦皮層、兔和豚鼠的回腸腸肌叢等動物組織體外實驗，證實鹽酸帕洛諾司瓊(S，S)對5-HT₃受體的拮抗作用是空間結(jié)構(gòu)依賴性的。5-HT₃可以引起豚鼠離體回腸的收縮，然后再加入抑制5-HT₃受體的四個異構(gòu)體，比較四個異構(gòu)體對5-HT₃受體的抑制效率；結(jié)果表明四個異構(gòu)體抑制效果大小次序為帕洛諾司瓊(S，S)＞(R，S)＞(S，R)＝(R，R)。利用NG-108-15細(xì)胞和人腎293E1細(xì)胞轉(zhuǎn)錄克隆的5-HT₃受體，然后再加入不同異構(gòu)體，使異構(gòu)體濃度超飽和，測定異構(gòu)體飽和結(jié)合率。結(jié)果表明帕洛諾司瓊(S，S)的飽和結(jié)合率是(R，S)的3-4倍。可見，空間結(jié)構(gòu)不同會產(chǎn)生不同的藥理活性，異構(gòu)體含量是評價藥物安全性和有效性的一個重要因素。

鹽酸帕洛諾司瓊的四個異構(gòu)體之間可以互相轉(zhuǎn)化。鹽酸帕洛諾司瓊是以(S，S)構(gòu)型作為藥物，考慮到(R，R)和(R，S)、(S，R)的藥理活性和安全性，需要抑制(S，S)轉(zhuǎn)化為(R，R)和(R，S)、(S，R)，而更多的希望能使(R，R)和(R，S)、(S，R)轉(zhuǎn)化為(S，S)構(gòu)型，以保證(S，S)藥物的安全性與有效性。

美國專利申請US5202333(申請日：1991.5.22，公開日：1993.4.13)在其實施例13中公開了鹽酸帕洛諾司瓊的一個注射劑配方。但穩(wěn)定性較差，達(dá)不到藥物1-2年貯存穩(wěn)定期的要求。瑞士Helsinn?Healthcare公司申請的世界專利申請W02004067005(公開日：2004.8.12)公開了一種用于化療止吐穩(wěn)定的鹽酸帕洛諾司瓊?cè)芤褐苿渲宣}酸帕洛諾司瓊濃度范圍是0.01mg/mL-5.0mg/mL，優(yōu)選0.05mg/mL，pH范圍是4.0-6.0，輔料為檸檬酸、檸檬酸三鈉、EDTA、甘露醇等。

中國專利申請200610157009.9公開了一種帕洛諾司瓊注射液及其制備方法，輔料為氯化鈉，pH范圍在6.0～8.0。

中國專利申請20061037980.8公開了一種帕洛諾司瓊或其藥物上可接受鹽的注射液，包括pH緩沖劑、pH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑和金屬絡(luò)合劑，其中金屬絡(luò)合劑為乙二胺四乙酸鈣二鈉。該專利申請指出，乙二胺四乙酸二鈉對帕洛諾司瓊注射液的穩(wěn)定性沒有任何貢獻(xiàn)。

中國專利申請200510057449.2和200510006578.9公開的處方中，所用輔料為葡萄糖、檸檬酸、檸檬酸三鈉等，pH范圍在3.0～4.0。中國專利CN200710074437.X公開了一種帕洛諾司瓊注射液及其制備方法，所用輔料為葡萄糖以及谷氨酸，pH范圍在3.0～4.0。這兩個專利申請中均使用了葡萄糖作為輔料，并且在對注射液進(jìn)行滅菌工藝滅菌時，均采用100℃流通蒸氣滅菌30分鐘。