[發明專利]一種氯沙坦鉀新的制備方法

無效

• 申請號: 200910028362.0
• 申請日: 2009-01-22
• 公開（公告）號: CN101475564A
• 公開（公告）日: 2009-07-08
• 發明（設計）人: 王德峰
• 申請（專利權）人: 江蘇德峰醫藥化工有限公司
• 主分類號: C07D403/10
• 分類號: C07D403/10;A61P9/12
• 代理公司: 北京匯澤知識產權代理有限公司
• 代理人: 張 瑾

技術領域

本發明屬于藥物合成，具體涉及氯沙坦鉀新的制備方法，其中間體2-正丁基-4-氯-1-[[2’-(N‘-三苯甲基-四氮唑-5-基)-[1，1’-聯苯]-4-基]甲基]-1H-咪座-5-甲醇(2)的制備方法；氯沙坦鉀的結構式如1所示，中間體的結構式如圖2所示。?

2-正丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-[1，1’-聯苯]-4-基]甲基]-1H-咪座-5-甲醇單鉀鹽通常命名為氯沙坦鉀，在治療高血壓方面有很大的應用。是一種趨于流行的非肽類血管緊張素II(AT?II)受體詰抗劑。?

背景技術

已有的關氯沙坦鉀的合成大都數是從從聯苯的衍生物開始反應，有些聯苯衍生物直接就從四氮唑聯苯衍生物開始反應，起點較高，原料不易得到。如EP?253310，US?5130?439，US?5310?928，US?5138?069，US?5128355，US?2515?155等。?

如EP?253310的合成方法顯示如上述反應方程式3所示，以2-正丁基-4-氯-1H-咪座-5-甲醇以及2’-(N‘-三苯甲基-四氮唑-5-基)-4-溴甲基聯苯為原料經過烷基化反應，再經過脫保護，成鉀鹽步驟得到氯沙坦鉀。此種方法主要是原料難以得到，尤其是2’-(N‘-三苯甲基-四氮唑-5-基)-4-溴甲基聯苯難以在市場上購得。?

發明內容

本發明提供了一種新的制備氯沙坦鉀的方法，以2-正丁基-4-氯-1H-咪座-5-甲酰基與對溴芐溴為原料，經過烷基化反應，得到中間體2-正丁基-4-氯-1-[4-溴-苯甲基]-1H-咪座-5-甲酰基，中間體經過硼氫化鈉還原得到2-正丁基-4-氯-1-[4-溴-苯甲基]-1H-咪座-5-甲醇，再由中?間體與2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸經過SUZUKI反應得到2-正丁基-4-氯-1-[[2’-(N‘-三苯甲基-四氮唑-5-基)-[1，1’-聯苯]-4-基]甲基]-1H-咪座-5-甲醇(6)，中間體6再經過脫保護得到氯沙坦鉀(1)。?

所述得烷基化反應是在有機堿存在下，由2-正丁基-4-氯-1H-咪座-5-甲酰基與對溴芐溴在有機溶劑中，經親核取代反應得到中間體，其中反應溫度在-20-80℃；反應時間在1-245小時內。?

所述有機堿可以是三乙胺或二異丙基乙胺；所述熔劑選自四氫呋喃，二氯甲烷，甲苯，二氧六環甲醇，乙醇中任意一種。?

所述中間體中的甲酰基還原可以使用的還原劑為：氫催化劑存在下的氫氣，合適的硒化物或硅烷，氫硼化物。?

所述suzuki偶聯反應是指2-正丁基-4-氯-1-[4-溴-苯甲基]-1H-咪座-5-甲醇與2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸在催化劑存在下，經SUZUKI偶聯得到2-正丁基-4-氯-1-[[2’-(N‘-三苯甲基-四氮唑-5-基)-[1，1’-聯苯]-4-基]甲基]-1H-咪座-5-甲醇。?

所述suzuki偶聯反應溶劑可以是四氫呋喃，二乙氧基甲烷，二氯甲烷，甲苯，二氧六環中任意一種，催化劑為醋酸鈀，三苯基磷，碳酸鉀組合而成。?

所述整個反應需要在無水無氧的條件下進行，主要通過鼓氮氣來脫氧。?

所述脫保護需要在酸性條件下進行，所述酸性條件可以是無機酸也可以是有機酸。?

所述氯沙坦轉變為氯沙坦鉀所用的堿是無機強堿，氫氧化鉀；所述反應溶劑是極性溶劑水。?

以上工藝的優點在于：本發明的一種制備氯沙坦鉀的新方法，主要是2-正丁基-4-氯-1H-咪座-5-甲酰基為原料與2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸經過suzuki反應，再經脫保護得到氯沙坦。本發明主要避免了成四氮唑步驟，使得反應更為高效，安全。?

具體實施方式

實施例1?

步驟a?

2-正丁基-4-氯-1-[4-溴-苯甲基]-1H-咪座-5-甲酰基的制備：?