[發明專利]通過制備液相色譜法分離純化順苯磺酸阿曲庫銨的方法

無效

• 申請號: 200910028198.3
• 申請日: 2009-01-16
• 公開（公告）號: CN101475530A
• 公開（公告）日: 2009-07-08
• 發明（設計）人: 黃樂群;王磊;賀乾輝
• 申請（專利權）人: 東英（江蘇）藥業有限公司
• 主分類號: C07D217/20
• 分類號: C07D217/20;B01D15/08;B01D15/42
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司
• 代理人: 夏 平

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種通過制備液相色譜法分離純化順苯磺酸阿曲庫銨的方法。

背景技術

苯磺酸阿曲庫銨為經典的中時效的非去極化肌松藥，在臨床麻醉中應用普遍。順苯磺阿曲庫銨是苯磺酸阿曲庫銨單一異構體，具有與苯磺酸阿曲庫銨相似的肌松效應和代謝方式，但其肌松作用強度約為阿曲庫銨的3倍，且不釋放組胺，心血管反應小，是較為理想的中時效非去極化肌松藥。

順苯磺阿曲庫銨的結構式如下：

苯磺酸阿曲庫銨結構較為復雜，分子中含有4個手性中心，其中2個為手性碳，2個為手性氮，理論上有16個手性異構體，因為結構對稱，實際能產生10個異構體，順苯磺阿曲庫銨為其中的一種單一構型的異構體—1R，1′R，2R，2′R異構體(也有說1R-cis，1′R-cis異構體)。

美國藥典USP31版中對苯磺酸阿曲庫銨的定義中說明苯磺酸阿曲庫銨含有約55—60％的cis-cis構型；34.5—38.5％的cis-trans和5.0—6.5％的trans-trans。苯磺酸阿曲庫銨的順反結構是指C₁位和N₂位連接的較大基團在同側(cis)或在兩側(trans)，即C₁連接的芐基和N₂連接丙酸酯部分所處的相對位置。順苯磺酸阿曲庫銨為cis-cis構型中三種中的一種，即(1R，1′R)-cis-cis異構體，約占苯磺酸阿曲庫銨混合物總量的15％?；瘜W文摘(CA)順苯磺酸阿曲庫銨的化學名稱為：(1R，1′R，2R，2′R)-2，2′-(3，11-Dioxo-4，10-dioxatridecamethylene)bis(1，2，3，4-tetrahydro-6，7-dimethoxy-2-methyl-1-veratrylisoquinolinium)dibenzenesulfonate。即：(1R，1′R，2R，2′R)-2，2′-(3，11-二氧代-4，10-二氧雜-1，13-亞十三烷基)雙[6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基芐基)-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉]二苯磺酸鹽。

順苯磺阿曲庫銨文獻報道的合成路線是以消旋四氫罌粟堿為起始物，經拆分得到R-四氫罌粟堿，然后與1，5-戊撐二丙稀酸酯反應得到(1R，1’R)-2，2’-(3，11-二氧代-4，10-二氧雜-1，13-亞十三基)-雙[12，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)芐基]異喹啉草酸鹽，最后與苯磺酸甲酯反應，產物經柱層析得(1R，1′R，2R，2′R)-苯磺酸阿曲庫銨。該路線合成順苯磺阿曲庫銨的關鍵在于R-四氫罌粟堿的光學純度和最后一步(1R，1’R)-2，2’-(3，11-二氧代-4，10-二氧雜-1，13-亞十三基)-雙[12，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)芐基]異喹啉草酸鹽與苯磺酸甲酯反應的選擇性。該路線的生產成本高，反應收率低，污染較大。

藥物的分離和純化的方法有多種。最常用的有結晶法，但由于阿曲庫銨的多種同分異構體在溶劑中隨溫度變化溶解度差異不大，無法通過結晶法來達到分離目的。另外，分離純化阿曲庫銨的常規方法是柱層析法，這種方法的缺點是多次手動固體處理操作，導致更多操作人員與藥物接觸，并伴隨機械控制和個人保護設備的依賴，大量使用有機溶劑也導致更多的蒸發。這些操作可能是單調乏味的。

制備色譜不同于分析色譜。分析色譜一般要求每個峰完全分離，通常在柱子上負載無限小量的樣品且使用小粒徑(5微米以下)實現峰分離。與制備色譜中的固定相相比，小粒徑產生更高的壓力。這種更高的壓力要求使用非常大、強且昂貴的色譜設備。而制備色譜中的固定相的粒徑通常大于10微米，從而降低了設備壓力。制備色譜根據所需樣品的限制，通常負載最大量的樣品，從而允許產物以最大濃度離開柱子，最小化了下游設備的大小，尤其是蒸發和濃縮設備。現有的應用于順苯磺酸阿曲庫銨的分析色譜的參考文獻，均沒有表明在現有已知的條件下可以用于工業化生產，且這些方法大都存在收率低、污染大、手動操作等缺點。

發明內容

本發明的目的是在現有方法的基礎上，采用制備色譜在工業范圍內從多個同分異構體中或不純產品中分離和純化順苯磺酸阿曲庫銨。

本發明的目的可以通過以下措施達到：