[發(fā)明專利]一鍋煮方法合成Corey內酯的新工藝

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910028164.4
• 申請日: 2009-01-20
• 公開（公告）號: CN101525322A
• 公開（公告）日: 2009-09-09
• 發(fā)明（設計）人: 孫宏斌;龔彥春;侯英偉;何廣衛(wèi)
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學;合肥醫(yī)工醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07D307/935
• 分類號: C07D307/935
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本專利涉及前列腺素類化合物全合成中關鍵中間體Corey內酯的合成方法。

背景技術

前列腺素(Prostaglandins，PGs)是一類重要的內源性生理活性天然產物，在 生物組織中含量極低，其于1930年由尤勒(von?Enler)發(fā)現，其骨架是為含一 個五元環(huán)的20個碳原子的羧酸，根據五元環(huán)的結構差異，天然的前列腺可為 PGA、PGB、PGC、PGE和PGF等類型、前列腺素對生殖系統(tǒng)，神經系統(tǒng)，呼 吸系統(tǒng)，內分泌等系統(tǒng)都有作用。

通過對天然前列腺素的研究，以及對其結構改造出現了一大批前列腺素類 藥物，用途十分廣泛，如用于引產的藥物地諾前列酮(PGE₂)，用于心血管疾病治 療的前列地爾(PGE₁)，用于青光眼治療的藥物曲伏前列腺素(Travoprost)與拉坦 前列腺素(Latanoprost)等等。

圖1

自從E.J.Corey完成天然的前列腺素全合成至現在，已30余年了。在此期 間有機合成化學家和生物化學家們做了大量工作，發(fā)展了多條全合成路線，所 用的起始原料多種多樣，有環(huán)戊二烯、橋式雙環(huán)戊二烯、降冰片二烯、茚滿醇、 D-葡萄糖以及L-赤癬糖等。這些路線中的關鍵中間體有Corey醇、γ-內酯物、 雙環(huán)己烷等。其中E.J.Corey在US?3992438公開的的路線以降冰片二烯為原料 合成重要中間體Corey內酯化合物，該路線反應條件溫和、步驟少，因此具有 一定的優(yōu)勢，已成為制備天然前列腺素及其衍生物的常用路線之一，式III化合 物(圖2)所示的6-氯-3-氧代-2-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸及其酯類衍生物與 式II所示的化合物Corey內酯酸皆是本條路線中的關鍵中間體。

式II所示的Corey內酯酸化學名：5-羥基-六氫-2-氧代-2H-環(huán)戊并[b]呋喃-4- 羧酸，分子式為：C₈H₁₀O₅，分子量為186.05。Corey內酯酸的消旋體以S-(a)- 苯乙胺拆分(劉志煜等，有機化學，1985，371-372)，容易形成非對映異構鹽， 易析晶，并且可以非等量成鹽，大量拆分時比較經濟，游離出的光學純(-)-Corey 內酯酸可用于合成各種前列腺素類化合物(PGs)。

目前式II所示的Corey內酯酸主要由式I所示的2-鹵代-5-氧代雙環(huán)[2.2.1] 庚烷-7-羧酸及其酯類衍生物通過氧化反應得到式III所示的6-氯-3-氧代-2-氧雜 雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸及其酯類衍生物，然后再水解開環(huán)，環(huán)合制得。

圖2

現有Corey內酯酸制備方法主要區(qū)別在于第一步氧化反應所采用氧化劑不 同，大致可分為如下兩類：

1.以間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)作為氧化劑，氧化反應單步收率70％； (Tetrahedron，37，1981，411～420)

2.以40％或1M過氧乙酸(CH₃COOOH)作為氧化劑，氧化反應單步收率60-70％。 (US?3992438?&?Synthesis，1985，5，491～492)

現有方法制備式II所示的Corey內酯酸存在以下不足：

1.采用分步合成法，3步反應需使用2個甚至3個反應容器才能完成Corey內 酯酸的合成，每一步的分離純化比較麻煩；

2.氧化反應中所采用的間氯過氧苯甲酸國產質量一般，而進口價格較貴，高濃 度過氧乙酸難以購得；

3.間氯過氧苯甲酸與過氧乙酸易釋放氧，儲存、運輸皆不安全，純度越高，危 險性越大，特別是高濃度的過氧乙酸，極易爆炸；

4.間氯過氧苯甲酸反應后生成間氯苯甲酸與目標產物分離困難，硅膠柱層析分 離效果好，但需要大量洗脫溶劑劑，成本高，使工業(yè)化大生產受到限制；

5.以間氯過氧苯甲酸或過氧乙酸作為氧化劑，收率皆不是很高。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于克服上述技術存在的不足，提供一種一鍋煮方法合成 Corey內酯酸的新工藝。

本發(fā)明以過硫酸氫鉀制劑(OXONE)作為氧化劑，制備式II所示Corey內酯酸 的一鍋煮工藝包括如下步驟：