[發明專利]3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸鹽的制備方法

無效

• 申請號: 200910028047.8
• 申請日: 2009-01-14
• 公開（公告）號: CN101774970A
• 公開（公告）日: 2010-07-14
• 發明（設計）人: 傅睿;王公應
• 申請（專利權）人: 常州化學研究所
• 主分類號: C07D231/38
• 分類號: C07D231/38
• 代理公司: 常州佰業騰飛專利代理事務所(普通合伙) 32231
• 代理人: 金輝

技術領域

本發明涉及藥物合成領域，具體涉及一種3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸鹽的制備方法。

背景技術

3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸鹽，是3-氨基-4-取代吡唑系列的一種，它可以作為中間體合成出很多具有藥效的有機化合物，例如吡唑并嘧啶衍生物系列之一的別嘌醇，后者自1963年用于臨床以來，一直為治療痛風的主要用藥。

目前國內已知合成3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸鹽的方法較少，主要是由丙二腈和原甲酸三乙酯反應制得乙氧基亞甲基丙二腈，再與水合肼反應得到3-氨基-4-氰基吡唑，最后與濃硫酸反應制得3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸鹽(陳繪如，肖國民等.3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸鹽的合成[J].化工時刊，2008，6(22)：39～40)，用該方法合成的總收率在60％左右(以丙二腈計)，該方法涉及三步反應，步驟較長，所使用的試劑如丙二腈、乙氧基亞甲基丙二腈等毒性較大，且成本昂貴，此外，通過該方法制備的3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸鹽具有較難去除的色澤，需要采取額外的工藝來處理，比較復雜。

國外有文獻報道以吡啶酰胺基腙與乙氧基亞甲基丙二腈為原料經加成、環合得3-氨基-4-氰基吡唑，再與濃硫酸反應得目的物(Reuken?G?Jones.Reactions?of?orthoesters?with?activemethylene?compounds[J].J?Am?Chem?Soc.1952，74(5)：4889～4891)，該方法所用的主原料價格較貴，反應收率不高，工業化生產利潤低，推廣有一定困難。

發明內容

為解決現有技術中存在的所用原料或試劑價格昂貴、收率不高、毒性大、產物色澤不純等問題，本發明提供了一種具有工業應用價值的3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸鹽制備方法。

實現本發明目的的技術方案是：本發明介紹一種3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸鹽的制備方法，該法經過如下步驟：1.將氰乙酰胺，嗎啉，(RO)3CH在極性溶劑中反應2～6小時，采用蒸餾或過濾方式去除反應體系中的液體部分；2.在以上反應體系中加入水和水合肼，繼續反應10～60min；3.調節反應體系溫度至5～80℃，用濃硫酸調節反應體系的PH值至0.5～3之間，反應0.1h～5h；4.對上述反應體系抽濾，依次用水和有機溶劑洗滌濾餅，重結晶，制得3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸鹽。

上述制備方法的步驟1中氰乙酰胺，嗎啉，(RO)₃CH的投料摩爾比范圍在1∶1∶1～1∶3∶3之間。

上述制備方法中(RO)₃CH的R-基選自C1～C4的烷基中的一種。

上述制備方法中的極性溶劑優選R₁OH或乙腈，其中R₁基團選自C1～C4的直鏈或支鏈烷基中的一種。

上述制備方法的步驟2反應溫度為60～120℃，加入的水和水合肼的溫度范圍為1～100℃，其中水合肼的濃度為40％～90％。

上述制備方法的步驟3中用濃硫酸調節PH值后的反應溫度為0～50℃。

上述制備方法的步驟4中水的溫度為1～30℃。

與現有公開技術相比，本發明具有如下優點：

1、該方法以原甲酸三乙酯，嗎啉，氰乙酰胺及低碳醇為原料，將整個反應過程在同一反應器中連續反應完成，條件溫和，簡化了操作程序，降低了生產成本和操作難度。

2、該方法采用的原料以及制備過程與現有的合成路線相比毒性降低很多，整個反應過程清潔環保。

3、采用該方法制得的3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸鹽收率較現有工藝高，可達80％以上(以3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸鹽計)，同時反應結束后僅需要進行一次重結晶即可得到高純度、色澤均勻的類白色產品。

4、采用該制備方法還可以得到具有高附加值的產品，如將反應生成的醇類精餾后即為工業級的原料，可以重復利用；反應后的濾液中還含有大量的飽和六元環產品，可以回收利用。

具體實施方式

下面列舉多個實施例來進一步說明本發明方法的具體實施方式，以及實施該方法的良好效果，要指出的是本發明方法并不局限于所列舉的實施例。

實施例1