[發(fā)明專利]一種抗菌素頭孢西丁的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910027790.1
• 申請(qǐng)日: 2009-05-21
• 公開（公告）號(hào): CN101555252A
• 公開（公告）日: 2009-10-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 史利軍;黃凱;趙是熙
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州致君萬慶藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D501/57
• 分類號(hào): C07D501/57;C07D501/04;A61P31/04
• 代理公司: 南京君陶專利商標(biāo)代理有限公司
• 代理人: 沈根水

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明是關(guān)于一種頭孢菌素類抗生素頭孢西丁的合成方法，屬抗菌素藥物制備技術(shù)領(lǐng)域。?

背景技術(shù)

頭孢西丁(Cefoxitin)，最由美國(guó)Merck公司研制的第二代頭孢類抗生素，它抗菌譜均衡，與第二代頭孢菌素相似，但由于其結(jié)構(gòu)上含有一個(gè)7α-甲氧基，大大減少了細(xì)菌中的β-內(nèi)酰胺酶對(duì)它的水解破壞作用，因此對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，其耐藥性問題比其它第二代頭孢產(chǎn)品小的多。目前由于細(xì)菌的耐藥性不斷上升，因而不同于第一代和第三代頭孢菌素的頭孢西丁再次引起了人們的注意。?

頭孢西丁化學(xué)名為：(6R，7S)-3-氨甲酰氧甲基-7-加氧基-8-氧代-7-[2-(2-噻唑基)乙酰胺基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：?

目前文獻(xiàn)報(bào)道頭孢西丁的合成方法，都是以7-ACA或羧基保護(hù)的7-ACA為原料；也有文獻(xiàn)以頭霉素C為原料，由于原料不易得，且反應(yīng)路線長(zhǎng)、收率低、成本高，難以工業(yè)化生產(chǎn)，因此沒有應(yīng)用價(jià)值。?

頭孢西丁酸的合成技術(shù)難度較大，國(guó)內(nèi)在其合成技術(shù)研究上雖有一定的進(jìn)展，但成本仍較高，且質(zhì)量欠佳。因此研究和開發(fā)工藝簡(jiǎn)單，低成本，高質(zhì)量，并適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的合成技術(shù)，已成為當(dāng)務(wù)之急。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種更適宜于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)、產(chǎn)品質(zhì)量更高的頭孢西丁的合成方法。旨在克服現(xiàn)有技術(shù)所存在的上述缺陷。?

本發(fā)明的技術(shù)方案：該方法包括如下工藝步驟：?

(1)、將7-ACA溶解于有機(jī)溶劑中，加入堿，滴加噻吩乙酰氯發(fā)生酰化作用，得到頭孢噻吩酸，酰化反應(yīng)的溫度為-20～50℃，最佳溫度為-10～25℃；?

(2)、將步驟(1)中所得到的頭孢噻吩酸不經(jīng)純化，直接在次氯酸叔丁酯和甲醇鈉的作用下，進(jìn)行甲氧基化，得到在7位引入甲氧基的中間體A，中間體A在環(huán)己胺作用下，得到7-α-甲氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽；中間體A和環(huán)己胺反應(yīng)的溫度為20～50℃，最佳溫度為35～45℃；?

(3)、將步驟(2)中所得到的7-α-甲氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽在固體生物堿催化下，與芐星二醋酸鹽作用，得到7-α-甲氧基-3-去乙酰氧基頭孢噻吩芐星鹽，反應(yīng)溫度為-60～50℃，最佳溫度為-10～40℃；?

(4)、將步驟(3)中所得到的7-α-甲氧基-3-去乙酰氧基頭孢噻吩芐星鹽在丙酮中氯磺酸異氰酸酯作用下，進(jìn)行氨甲酰化，得到頭孢西丁，反應(yīng)溫度為-80～20℃，最佳溫度為-50～10℃。?

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)：7-ACA首先與噻吩乙酰氯作用，分離得到頭孢噻吩酸。從原來的水相反應(yīng)改為有機(jī)相反應(yīng)，并由原來的二步反應(yīng)改為一步反應(yīng)，不僅簡(jiǎn)化了操作工藝，提高了單步收率，還縮短了生產(chǎn)周期，革除了含有有機(jī)?溶劑的廢水排放，降低了生產(chǎn)成本。在從環(huán)己胺鹽到芐星鹽的第三步工藝中，使用了固體生物堿催化技術(shù)，替代了常規(guī)的化學(xué)法。不僅簡(jiǎn)化了操作工藝，提高了單步的收率和藥效，減少了副作用；還縮短了生產(chǎn)周期，革除了有機(jī)溶劑，減少了含有有機(jī)溶劑的廢水排放，有效減少了能耗和物耗，達(dá)到節(jié)能減排，降低生產(chǎn)成本。并且所用固體生物堿能重復(fù)使用五百批以上，降低了生產(chǎn)費(fèi)用。本發(fā)明與現(xiàn)有的技術(shù)路線相比，具有工藝條件簡(jiǎn)單、操作方便、產(chǎn)品收率高、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定且適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。?

具體實(shí)施方式：

抗菌素頭孢西丁的合成方法包括如下工藝步驟：?

(1)、將7-ACA溶解于有機(jī)溶劑中，加入堿，滴加噻吩乙酰氯發(fā)生酰化作用，得到頭孢噻吩酸，酰化反應(yīng)的溫度為-20～50℃，最佳溫度為-10～25℃；?

(2)、將步驟(1)中所得到的頭孢噻吩酸不經(jīng)純化，直接在次氯酸叔丁酯和甲醇鈉的作用下，進(jìn)行甲氧基化，得到在7位引入甲氧基的中間體A，中間體A在環(huán)己胺作用下，得到7-α-甲氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽；中間體A和環(huán)己胺反應(yīng)的溫度為20～50℃，最佳溫度為35～45℃；?

(3)、將步驟(2)中所得到的7-α-甲氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽在固體生物堿催化下，與芐星二醋酸鹽作用，得到7-α-甲氧基-3-去乙酰氧基頭孢噻吩芐星鹽，反應(yīng)溫度為-60～50℃，最佳溫度為-10～40℃；?

(4)、將步驟(3)中所得到的7-α-甲氧基-3-去乙酰氧基頭孢噻吩芐星鹽在丙酮中氯磺酸異氰酸酯作用下，進(jìn)行氨甲酰化，得到頭孢西丁，反應(yīng)溫度為-80～20℃，最佳溫度為-50～10℃。?