[發明專利]一種抗菌素頭孢西丁的合成方法

有效

• 申請號: 200910027790.1
• 申請日: 2009-05-21
• 公開（公告）號: CN101555252A
• 公開（公告）日: 2009-10-14
• 發明（設計）人: 史利軍;黃凱;趙是熙
• 申請（專利權）人: 蘇州致君萬慶藥業有限公司
• 主分類號: C07D501/57
• 分類號: C07D501/57;C07D501/04;A61P31/04
• 代理公司: 南京君陶專利商標代理有限公司
• 代理人: 沈根水

1.一種抗菌素頭孢西丁的合成方法，其特征是該方法包括如下工藝步驟：

(1)、將7-氨基頭孢烷酸溶解于有機溶劑中，加入堿，滴加噻吩乙酰氯發生酰化作用，得到頭孢噻吩酸，酰化反應的溫度為-20～50℃；

(2)、將步驟(1)中所得到的頭孢噻吩酸不經純化，直接在次氯酸叔丁酯和甲醇鈉的作用下，進行甲氧基化，得到在7位引入甲氧基的中間體A，中間體A在環己胺作用下，得到7-α-甲氧基頭孢噻吩環己胺鹽；中間體A和環己胺反應的溫度為20～50℃；

(3)、將步驟(2)中所得到的7-α-甲氧基頭孢噻吩環己胺鹽在固體生物堿催化下，與芐星二醋酸鹽作用，得到7-α-甲氧基-3-去乙酰氧基頭孢噻吩芐星鹽，反應溫度為-60～50℃；

(4)、將步驟(3)中所得到的7-α-甲氧基-3-去乙酰氧基頭孢噻吩芐星鹽在丙酮中氯磺酸異氰酸酯作用下，進行氨甲酰化，得到頭孢西丁，反應溫度為-80～20℃。

2.根據權利要求1所述的一種抗菌素頭孢西丁的合成方法，其特征是所述的步驟(1)中酰化反應的溫度為-10～25℃。

3.根據權利要求1所述的一種抗菌素頭孢西丁的合成方法，其特征是所述的步驟(2)中中間體A和環己胺反應的溫度為35～45℃。

4.根據權利要求1所述的一種抗菌素頭孢西丁的合成方法，其特征是所述的步驟(3)中所述的反應溫度為-10～40℃。

5.根據權利要求1所述的一種抗菌素頭孢西丁的合成方法，其特征是所述的步驟(4)中所述的反應溫度為-50～10℃。

6.根據權利要求1所述的一種抗菌素頭孢西丁的合成方法，其特征是所述的工藝步驟(1)中的有機溶劑是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、丙酮中的一種或幾種的混合物；所加入7-氨基頭孢烷酸和堿的摩爾比為1∶1-1∶6，所加入7-氨基頭孢烷酸和滴加噻吩乙酰氯的摩爾比為1∶1-1∶6，所加入7-氨基頭孢烷酸和有機溶劑的重量比為1∶3-1∶20。?

7.根據權利要求6所述的一種抗菌素頭孢西丁的合成方法，其特征是所述的工藝步驟(1)中的有機溶劑是二氯甲烷。

8.根據權利要求1所述的一種抗菌素頭孢西丁的合成方法，其特征在于，所述的工藝步驟(1)中的堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、吡啶、氨水、三甲胺、三乙胺、N，N-二甲胺基吡啶中的一種或幾種。

9.根據權利要求1所述的一種抗菌素頭孢西丁的合成方法，其特征在于，所述的步驟(2)中的甲氧基化試劑是次氯酸叔丁酯和甲醇鈉，甲氧基化反應的溫度為-85～0℃；所述的頭孢噻吩酸和次氯酸叔丁酯的重量比是1∶0.28-1∶1，頭孢噻吩酸和甲醇鈉的重量比是1∶0.4-1∶1。

10.根據權利要求9所述的一種抗菌素頭孢西丁的合成方法，其特征在于，所述的步驟(2)中甲氧基化反應的溫度為-80～-50℃。

11.根據權利要求1所述的一種抗菌素頭孢西丁的合成方法，其特征在于，所述的工藝步驟(3)中的催化劑為生物堿，所述的7-α-甲氧基頭孢噻吩環己胺鹽和固體生物堿的重量比是1∶0.1-1∶1，7-α-甲氧基頭孢噻吩環己胺鹽和芐星二醋酸鹽的重量比是1∶0.3-1∶1。

12.根據權利要求1所述的一種抗菌素頭孢西丁的合成方法，其特征在于，所述的工藝步驟(4)中，所述的氯磺酸異氰酸酯占7-α-甲氧基-3-去乙酰氧基頭孢噻吩芐星鹽的重量比是1∶0.3-1∶1。

13.根據權利要求12所述的一種抗菌素頭孢西丁的合成方法，其特征在于，所述的工藝步驟(4)中，所述的氯磺酸異氰酸酯占7-α-甲氧基-3-去乙酰氧基頭孢噻吩芐星鹽的重量比是1∶0.56。?