[發(fā)明專利]一種銀杏酮酯口服前體脂質(zhì)體及其制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910026615.0
• 申請(qǐng)日: 2009-05-06
• 公開（公告）號(hào): CN101548994A
• 公開（公告）日: 2009-10-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李娟;王廣基;周育丹;何婕
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K36/16
• 分類號(hào): A61K36/16;A61K9/127;A61K9/19;A61K47/24;A61K47/28;A61K47/34;A61K47/36;A61K47/40;A61K47/44;A61P9/10;A61K127/00
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于口服緩控釋制劑領(lǐng)域，具體涉及一種含中藥多組分銀杏酮酯前體脂質(zhì)體組合物及制備方法，該凍干粉末可以灌裝硬膠囊或制成顆粒劑供口服給藥。本發(fā)明的前體脂質(zhì)體可促進(jìn)難溶性黃酮類藥物口服吸收，體內(nèi)生物利用度是普通片劑的3倍以上。

背景技術(shù)

銀杏酮酯(GBE50)為新一代銀杏葉提取物，含多種有效成分，銀杏總黃酮≥44％，銀杏黃酮醇苷≥24％，銀杏總內(nèi)酯≥6％，其中銀杏黃酮醇苷含槲皮素、山奈酚和異鼠李素，具有改善人體血液循環(huán)、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和腦動(dòng)脈作用；有效防止心肌和腦局部缺血，改善老年性癡呆和血管性癡呆高危人群的認(rèn)知功能，臨床上主要用于治療冠心病、心絞痛、心肌梗塞、腦血栓和缺血性腦中風(fēng)等疾病。

銀杏酮酯中多組分黃酮醇苷難溶于水，結(jié)構(gòu)中均含有多酚羥基，較易氧化、在強(qiáng)堿性條件下不穩(wěn)定。銀杏酮酯普通片劑(或膠囊劑)口服后銀杏黃酮與萜內(nèi)酯多種組分在胃腸吸收機(jī)制復(fù)雜，由于銀杏黃酮醇苷的生物活性較弱，導(dǎo)致體內(nèi)生物利用度低[張曉丹，馬靈芝，銀杏葉總黃酮的研究進(jìn)展.中國(guó)心血管雜志，2006，11(5)：385-387]。Bombardelli研究發(fā)現(xiàn)，黃酮類化合物與天然磷脂載體有較好的親和力，兩者可結(jié)合形成復(fù)合物，磷脂黃酮復(fù)合物發(fā)揮協(xié)同治療作用，能有效預(yù)防心腦血管類疾病的發(fā)生，增強(qiáng)銀杏黃酮治療心腦血管疾病的療效。[White?TC，Marr?KA，Bowden?RA.Clinical，cellular，and?molecular?factors?that?contribute?toantifungal?drug?resistance.Clinical?Microbiology?Reviews，1998，11(2)：382-402.]。劉衍興等研究證明磷脂脂質(zhì)體對(duì)銀杏葉乙醇提取物具有明顯藥理增效作用[劉衍興，郭輝.磷脂脂質(zhì)體對(duì)銀杏葉乙醇提取物藥理增效作用實(shí)驗(yàn)觀察.基層中藥雜志，1998，12(4)：35]。

銀杏酮酯普通片劑或杏靈顆粒劑口服體內(nèi)普遍存在黃酮類成分吸收無(wú)規(guī)律，導(dǎo)致制劑口服生物利用度偏低，為解決上述問題。CN?101019837A公開了銀杏酮酯分散片的制備方法，測(cè)定總銀杏黃酮醇苷的溶出量，由于銀杏酮酯中含多種糖類，黏性大且易吸潮，中藥分散片制備工藝復(fù)雜易產(chǎn)生黏沖、溶出遲緩等問題。CN?1651007A公開了一種杏靈滴丸的制備方法，滴丸劑雖然能適當(dāng)增加藥物釋放，但體內(nèi)血藥濃度-時(shí)間曲線面積(AUC)與普通片無(wú)明顯差異，由于峰濃度過高常存在潛在臨床用藥的安全隱患，專利中未標(biāo)明測(cè)定總黃酮混合物的溶出度還是幾種黃酮單一成分。CN?1679519A公開了一種穩(wěn)定長(zhǎng)效的銀杏酮酯軟膠囊及其制備方法，擬解決藥物體內(nèi)吸收，維持長(zhǎng)效作用，發(fā)明未公開幾種黃酮醇苷體內(nèi)血藥濃度測(cè)定方法和藥動(dòng)學(xué)。以上劑型僅改變了銀杏酮酯的分散狀態(tài)，并未解決中藥黃酮類成分口服跨膜吸收困難的問題。

大部分藥物口服給藥直接進(jìn)入血液循環(huán)通過肝門系統(tǒng)吸收，脂溶性藥物在外源性化合物刺激下與腸粘膜脂蛋白甘油三酯乳糜微粒相互作用，可經(jīng)過腸淋巴系統(tǒng)途徑轉(zhuǎn)運(yùn)吸收。磷脂、磷脂衍生物、膽固醇等類脂質(zhì)載體能促進(jìn)類脂蛋白的形成，使親脂性藥物與類脂蛋白的脂質(zhì)核心結(jié)合，通過淋巴旁路系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收進(jìn)入體循環(huán)，可避免首過效應(yīng)、增加藥物的口服吸收，延長(zhǎng)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入體循環(huán)的時(shí)間，達(dá)到緩釋作用[Caitriona.M.O，Driscoll，Lipid-basedformulations?for?intestinal?lymphatic?delivery.European?Journal?of?Pharmaceutical?Sciences?2002(15)405-415]

脂質(zhì)體作為銀杏酮酯口服的類脂質(zhì)載體，可有效包裹黃酮類成分在脂質(zhì)雙分子層，防止酶水解或肝臟首過作用，增強(qiáng)其在胃腸道中的穩(wěn)定性，易于被腸粘膜吸收。另外脂質(zhì)體可以使藥物被動(dòng)靶向心肌缺血組織，尤其是梗塞的心肌，為攜載銀杏黃酮類藥物治療心血管疾病的理想載體。脂質(zhì)體中親水性藥物組分在制備和儲(chǔ)存過程易存在滲漏問題，藥物分配在外水相增多，使包封率降低；將藥物制成固體前體脂質(zhì)體，可以提高制劑長(zhǎng)期貯存過程藥物的穩(wěn)定性，有效解決普通脂質(zhì)體的聚集、沉降、融合滲漏和滅菌磷脂的氧化等問題。為延緩藥物釋放，增強(qiáng)藥物療效，降低副作用，開發(fā)銀杏酮酯口服固體前體脂質(zhì)體十分必要，具有重要的理論價(jià)值和臨床研究意義，其市場(chǎng)前景廣闊。

發(fā)明內(nèi)容