[發(fā)明專利]一種磷酸肌酸鈉脂質(zhì)體凍干制劑及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910019997.4
• 申請日: 2009-04-07
• 公開（公告）號: CN101530391A
• 公開（公告）日: 2009-09-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王明
• 申請（專利權(quán)）人: 王明
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/664;A61K47/28;A61K47/36;A61P9/10
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種脂質(zhì)體制劑，尤其是涉及一種磷酸肌酸鈉脂質(zhì)體凍干制劑及其制備方法。?

背景技術(shù)

磷酸肌酸(creatine?phosphate，CP)是人體內(nèi)的一種重要生物活性物質(zhì)，主要存在于心肌、骨骼肌、腦等器官或組織，為人體重要的能量供應(yīng)源，參與細胞能量代謝，并且為ATP補充能量，而ATP是任何細胞代謝過程中最主要的能量源。?

目前，磷酸肌酸的鈉鹽化合物即磷酸肌酸鈉(phosphate?creatinesodium，PCS)作為一種有效的心肌保護藥，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床，磷酸肌酸鈉適用于治療心肌缺血、心臟外科手術(shù)中保護心肌等心肌能量代謝異常的疾病，分子式為：C₄H₈N₃Na₂O₅P，分子量：255.08，分子結(jié)構(gòu)式如下：?

磷酸肌酸鈉在肌肉收縮的能量代謝中發(fā)揮重要作用，它是心肌和骨骼肌的化學能量儲備，并用于ATP的再合成，ATP的水解為肌動球蛋白收縮過程提供能量。磷酸肌酸水平不足在肌收縮力和功能恢復(fù)能力的損傷中具有重要的臨床意義。實際上，在心肌損傷中，細胞內(nèi)高能磷酸化合物的數(shù)?量，與細胞的存活和收縮功能恢復(fù)能力之間存在緊密關(guān)系。所以保持高能磷酸化合物的水平成為各種限制心肌損傷方法的基本原則，同時也是心臟代謝保護的基礎(chǔ)。臨床上多采用注射用水、5％葡萄糖注射液、0.9％氯化鈉注射液溶解后靜脈注射，或在4℃停搏液中用于心臟手術(shù)，但是使用不當容易產(chǎn)生肌酸、肌酐等多種副產(chǎn)物，給患者帶來嚴重的生命威脅。?

目前上市的注射用磷酸肌酸鈉為無菌分裝制劑，如CN?1729988A公開了一種磷酸肌酸鈉和鎂鹽的組合藥物，包括兩種組合方式：一是將磷酸肌酸鈉和鎂鹽制成復(fù)方制劑，二是將磷酸肌酸鈉和鎂鹽分別制成單獨的制劑，并且將兩種單獨的制劑包裝在同一個藥盒中。無菌原料粉的制備較為繁瑣，成本較高，分裝環(huán)境要求苛刻，而且長期貯存易結(jié)塊，復(fù)溶后澄明度不穩(wěn)定。?

有文獻報道將磷酸肌酸鈉制成凍干制劑，如CN?101288649A公開了一種磷酸肌酸鈉粉針劑，工藝為：取處方量的磷酸肌酸鈉1份，加入3-6份注射用水，攪拌使磷酸肌酸鈉溶解，加入溶液量的0.1％的針用活性炭，過濾除碳、除菌后得澄明液體，補注射用水至足量，過0.22μm微孔濾膜，測定含量為90％-110％后，灌裝；冷凍干燥，壓蓋。又例如，CN?101313910A公開了一種磷酸肌酸鈉凍干粉針劑的制備工藝，包括：取磷酸肌酸鈉1份，加到1-4份注射用水中，加入人血白蛋白或甘露醇或低分子右旋糖，攪拌使溶解均勻，加入針用活性炭，攪拌，以欽合金棒過濾脫炭，補加注射用水，用微孔濾膜濾過除菌，濾液分裝于無菌玻璃瓶中，無菌玻璃瓶中，加?丁基膠塞，保留升華孔道，置凍干機中，抽真空，冷凍干燥得。磷酸肌酸鈉在水溶液中很不穩(wěn)定，短時間內(nèi)很快水解，致使生產(chǎn)出來的凍干品經(jīng)常不合格，嚴重影響了臨床使用的安全性。?

所以，一種既可以將磷酸肌酸鈉制成凍干制劑，又不會讓它在水溶液中水解的制備方法非常值得研究，其可以解決以上存在的缺陷。?

脂質(zhì)體(1iposomes)最初是由英國學者Bangham和Standish將磷脂分散在水中進行電鏡觀察時發(fā)現(xiàn)的。磷脂分散在水中自然形成多層泡囊，每層均為脂質(zhì)的雙分子層；囊泡中央和各層之間被水相隔開，雙分子層厚度約4nm，后來將這種類似生物膜結(jié)構(gòu)的雙分子小囊成為脂質(zhì)體。脂質(zhì)體研究是當前一個十分活躍的領(lǐng)域，脂質(zhì)體最早是指天然脂類化合物懸浮在水中形成的具有雙層封閉結(jié)構(gòu)的泡囊，現(xiàn)在也可以由人工合成的磷脂化合物來制備。20世紀60年代末Rahman等人首先將脂質(zhì)體作為藥物載體應(yīng)用，近年來，隨著生物技術(shù)的不斷進展，脂質(zhì)體制備工藝逐步完善，脂質(zhì)體作用機制進一步闡明，加之脂質(zhì)體適合體內(nèi)降解、無毒性和無免疫原性，特別是大量試驗數(shù)據(jù)證明脂質(zhì)體作為藥物載體可以提高藥物治療指數(shù)、降低藥物毒性和減少藥物副作用，并減少藥物劑量等優(yōu)點。?

CN?101249074A公開了一種氨曲南脂質(zhì)體凍干制劑，將氨曲南用含有抗氧劑的由中性磷脂、負電荷磷脂和膽固醇形成的質(zhì)脂體包封得到的凍干制劑。采用氯仿-甲醇的溶劑體系，未能很好解決凍干過程的塌陷以及復(fù)溶之后的滲漏問題。?

CN?101283987A公開了一種氯喹脂質(zhì)體凍干粉針，由1份氯喹脂或其與酸成鹽的形式、2-100份磷脂、1-35份膽固醇、0.5-5.0份維生素E及凍干支持劑組成。，所得的水化之后的脂質(zhì)體粒徑明顯增大，不利于靜脈注射。?