[發明專利]克林霉素磷酸酯的晶型及其制備方法

無效

• 申請號: 200910019902.9
• 申請日: 2009-03-16
• 公開（公告）號: CN101838297A
• 公開（公告）日: 2010-09-22
• 發明（設計）人: 張在富;華榮慶;吳建國;吳浩山
• 申請（專利權）人: 珠海億邦制藥有限公司
• 主分類號: C07H15/16
• 分類號: C07H15/16;C07H1/00;A61P31/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1、技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及克林霉素磷酸酯的晶型及其制備方法。

2、背景技術

克林霉素磷酸酯是克林霉素衍生物，體外無活性，注入體內迅速水解成克林霉素發揮藥理作用，抑制細菌蛋白質的合成。克林霉素磷酸酯抗菌譜和抗菌活性與克林霉素相同，對金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌和溶血性鏈球菌等革蘭氏陽性菌及多數厭氧菌有抗菌活性。

克林霉素磷酸酯是內酯化合物，在水中易降解，其水解產物毒性大，另外，許多降解產物的結構和藥理性質尚不清楚，影響臨床用藥安全性。制成粉針劑可減少克林霉素磷酸酯的降解，然而長期放置，有效成分含量明顯降低，有關物質含量明顯升高，穩定性和安全性不夠理想，影響臨床用藥。

3、發明內容

本發明的目的在于解決現有技術中克林霉素磷酸酯穩定差的缺陷，提供了穩定性好，便于制劑的克林霉素磷酸酯的晶型及其制備方法。

本發明提供了克林霉素磷酸酯的晶型，包括克林霉素磷酸酯晶型Ⅰ、克林霉素磷酸酯晶型Ⅱ和克林霉素磷酸酯晶型Ⅲ。

本發明還提供了克林霉素磷酸酯晶型Ⅰ、晶型Ⅱ和晶型Ⅲ的制備方法。

本發明還提供了一種穩定的克林霉素磷酸酯的無定形及其制備方法。

本發明克林霉素磷酸酯晶型Ⅰ，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在5.7±0.2、11.5±0.2、14.8±0.2有特征峰。

進一步限定，本發明克林霉素磷酸酯晶型Ⅰ，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在5.7±0.2、9.8±0.2、11.5±0.2、13.9±0.2、14.8±0.2、18.6±0.2、21.3±0.2、21.9±0.2有特征峰。

本發明克林霉素磷酸酯晶型Ⅰ的X-射線粉末衍射圖譜見圖1。

本發明克林霉素磷酸酯晶型Ⅰ的熔點為191.5-193.0℃。

本發明克林霉素磷酸酯晶型Ⅰ的制備方法，包括下列方法，但不限于下述方法：

將克林霉素磷酸酯溶于低級醇與水的混合溶劑中，加熱攪拌溶解，過濾，濾液自然蒸發至出現白色結晶固體，過濾結晶，結晶于70-90℃真空干燥，得克林霉素磷酸酯晶型Ⅰ。

上述低級醇與水的混合溶劑中低級醇與水的比例為2∶1～5∶1。

上述的低級醇為乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇或仲丁醇中的一種或多種，優選丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇或仲丁醇中的一種或多種混合。

本發明克林霉素磷酸酯晶型Ⅱ，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在5.3±0.2、5.7±0.2、11.5±0.2有特征峰。

進一步限定，本發明克林霉素磷酸酯晶型Ⅱ，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在5.3±0.2、5.7±0.2、9.8±0.2、11.5±0.2、14.8±0.2、16.0±0.2、21.4±0.2、21.9±0.2有特征峰。

本發明克林霉素磷酸酯晶型Ⅱ的X-射線粉末衍射圖譜見圖2。

本發明克林霉素磷酸酯晶型Ⅱ的熔點為190.0-191.0℃。

本發明克林霉素磷酸酯晶型Ⅱ的制備方法，包括下列方法，但不限于下述方法：

將克林霉素磷酸酯溶于低級醇與水的混合溶劑中，加熱攪拌溶解，過濾，濾液自然蒸發至出現白色結晶固體，過濾結晶，得克林霉素磷酸酯晶型Ⅱ。

上述低級醇與水的混合溶劑中低級醇與水的比例為2∶1～5∶1。

上述的低級醇為乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇或仲丁醇中的一種或多種，優選丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇或仲丁醇中的一種或多種混合。

本發明克林霉素磷酸酯晶型Ⅲ，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在3.9±0.2、5.3±0.2、10.5±0.2有特征峰。

進一步限定，本發明克林霉素磷酸酯晶型Ⅲ，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在3.9±0.2、5.3±0.2、7.5±0.2、10.5±0.2、12.8±0.2、15.6±0.2、16.7±0.2、20.5±0.2有特征峰。

本發明克林霉素磷酸酯晶型Ⅲ的X-射線粉末衍射圖譜見圖3。

本發明克林霉素磷酸酯晶型Ⅲ的熔點為188.5-190.5℃。

本發明克林霉素磷酸酯晶型Ⅲ的制備方法，包括下列方法，但不限于下述方法：

將林霉素磷酸酯溶于水或低級酮與水的混合溶劑中，過濾，濾液旋轉蒸發或自然蒸發水分得白色結晶固體，結晶于70-90℃真空干燥，得克林霉素磷酸酯晶型Ⅲ。