[發明專利]一種哌拉西林鈉舒巴坦鈉藥物組合物混懸粉針劑及其新應用

有效

• 申請號: 200910018015.X
• 申請日: 2009-08-18
• 公開（公告）號: CN101632671A
• 公開（公告）日: 2010-01-27
• 發明（設計）人: 王明
• 申請（專利權）人: 海南永田藥物研究院有限公司
• 主分類號: A61K31/496
• 分類號: A61K31/496;A61K31/43;A61K9/19;A61J3/02;A61P1/02
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技術領域

本發明涉及哌拉西林鈉舒巴坦鈉藥物組合物的混懸粉針劑及其制備方法和新應用。

背景技術

口腔是病原微生物侵入機體的途徑之一。由于口腔的溫度、濕度和食物殘渣適宜微生物的生長繁殖。正常人口腔中存在大量的病菌，術后病人由于抵抗力下降，口腔飲水、進食少，常可使口腔內細菌大量繁殖極易發生口腔感染。在正常情況下，口腔中存在著十多種菌群，它們之間相互制約、相互依賴，維持相對平衡狀態口腔酸堿度為6.6～7.1?？谇粌萷H值的變化與口腔炎的發病率有關。當pH降低時，易發生霉菌感染。術后病人機體抵抗力降低，口腔自潔作用減弱，易造成口腔內菌群失調，pH值均在5.0～6.0，細菌繁殖作用于組織或血液，碳水化合物分解、發酵、釋放代謝產物硫化氫、吲哚、氨基物質等引起口臭。

口腔感染使臨床醫生感到非常棘手，問題之一就是細菌的耐藥性，如何選擇具有藥物敏感性的抗生素成為治療口腔感染的關鍵。

哌拉西林屬青霉素類廣譜抗生素，主要通過干擾細菌細胞壁的合成而起殺菌作用，主要用于銅綠假單胞菌和各種革蘭陰性桿菌所致的感染但易被細菌產生的β-內酰胺酶水解而產生耐藥性；舒巴坦除對奈瑟菌科和不動桿菌外，對其他細菌無抗菌活性，但是舒巴坦對由β-內酰胺類抗生素耐藥菌株產生的多數重要的β-內酰胺酶具有不可逆性的抑制作用。舒巴坦可防止耐藥菌對青霉素類和頭孢菌素類抗生素的破壞，舒巴坦與青霉素類和頭孢菌素類具有明顯的協同作用。早在2000年，中國專利CN10590286C就公開了一種抗β-內酰胺酶抗菌素復合物，由由舒巴坦和氧哌嗪青霉素或頭孢氨噻肟所組成。

哌拉西林鈉舒巴坦鈉復方制劑臨床用量大，療效確切，市場前景好，和大多數頭孢菌素類抗生素一樣，都是由哌拉西林鈉和舒巴坦鈉無菌原料分裝或凍干制得。其存在一個共同的缺陷就是制劑穩定差，不能滿足有效期的質量要求。

而且，哌拉西林鈉和舒巴坦鈉制劑另一個主要問題是該溶液在室溫下不太穩定，而不穩定的溶液易產生顆粒，尤其是冰凍保存的哌舒溶液再融化后或制備成凍干粉針的哌舒制劑重新配制成溶液時，且放置的時間越長，顆粒生成得越多。靜脈注射用的溶液中的顆粒對病人是有害的。研究證明，輸注靜脈炎與輸注液中的顆粒含量密切相關(Remmington′s?Pharmaceutical?Science，18?Edition，Mark?Publishing，1990，page?1567)。

現有技術為了克服哌拉西林鈉舒巴坦鈉組合制劑的穩定性缺陷，提出多種解決辦法，例如專利文獻CN101269072A公開了一種含量穩定的含舒巴坦鈉和哌拉西林鈉以及pH值調節劑的藥物組合物及其制備方法，由于加入了pH值調節劑，避免了臨床上配伍造成的pH值降低產生的不溶或乳白色混濁現象，但稀釋后水溶液中同樣不穩定，影響了療效；專利文獻CN1927201A公開了由哌拉西林鈉、舒巴坦鈉以及至少一種可抑制顆粒生成的離子鰲合劑組成的抗生素復方，不足之處在于離子螯合劑特別是EDTA的使用容易成骨頭中鈉、鉀、鈣離子流失，而且，制備過程采用冷凍干燥，哌拉西林鈉和舒巴坦鈉在配液及其干燥過程中處于溶液狀態，會很快發生氧化水解，導致不合格。

專利文獻CN101322702A公開了一種注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉及其凍干粉針劑的制備方法，采用高速逆流色譜，對哌拉西林鈉和舒巴坦鈉進行分離純化，得到注射用的哌拉西林鈉和舒巴坦鈉，冷凍干燥，無菌分裝，從而制得注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉。在一定程度上提高了制劑的純度，但只是將兩種成分簡單的無菌分裝制得，并沒有對活性成分哌拉西林鈉和舒巴坦鈉進行相應的保護，也導致產品穩定性差，嚴重影響了臨床療效。

發明內容

本發明人經過長期認真的研究，應用乳化混懸技術和冷凍干燥制成的哌拉西林鈉舒巴坦鈉的混懸粉針劑，很好的解決了哌拉西林鈉舒巴坦鈉穩定性差和配伍酸度降低產生混濁的問題；而且特定配比的哌拉西林鈉和舒巴坦鈉的組合克服了現有技術中常見的口腔感染的耐藥性，非常適于治療口腔感染，由此完成了本發明。

本發明的目的在于提供一種穩定的哌拉西林鈉舒巴坦鈉的藥物組合物，具體的說，通過一定含量的吐溫80、膽固醇、去氧膽酸鈉、凍干支持劑和活性成分的組合，采用乳化混懸技術和冷凍干燥制成本發明的哌拉西林鈉舒巴坦鈉凍干混懸粉針劑，特別是通過選擇特定的凍干支持劑，有力克服了冰凍保存的哌舒溶液再融化后或制備成凍干粉針的哌舒制劑重新配制成溶液時，生成結晶顆粒的問題。不僅很好的解決了其穩定性差的問題，溶解快速，而且不產生結晶和混濁現象，獲得了令人滿意的治療效果。

本發明解決的技術方案如下：