[發(fā)明專利]一種新路線的頭孢硫脒化合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910018011.1
• 申請日: 2009-08-18
• 公開（公告）號: CN101704827A
• 公開（公告）日: 2010-05-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 邱民
• 申請（專利權(quán)）人: 海南美大制藥有限公司
• 主分類號: C07D501/28
• 分類號: C07D501/28;C07D501/06;B01J31/02;B01J27/20;A61P31/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種頭孢類化合物，具體涉及一種頭孢硫脒化合物的合成方法，屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域。?

背景技術(shù)

頭孢硫脒，其化學(xué)名稱為：(6R，7R)-3[(乙酰氧)甲基]-7-[α-(N，N′-二異丙基脒硫基)-乙酰氨基]8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)銨鹽，分子式C₁₉H₂₈N₄O₆S₂，分子量472.59，結(jié)構(gòu)式為：?

是一種β-內(nèi)酰胺類抗生素，第一代頭孢菌素，抗菌譜與頭孢噻吩相似，對G+菌有較強的抗菌作用，特別是對G+腸球菌有獨特療效，是一種抗G+腸球菌的專屬頭孢菌素。主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、膽道、尿路、婦科病、敗血癥、肺炎、腦膜炎等感染，臨床使用無菌結(jié)晶性粉末。?

頭孢硫脒具有兩性離子內(nèi)鹽的獨特分子結(jié)構(gòu)，遇熱不穩(wěn)定，產(chǎn)品在存放過程中易變色，導(dǎo)致顏色加深。在頭孢硫脒的合成中，中國專利CN1640878A使用溴乙酰溴，在產(chǎn)品中易殘留溴離子，此外如縮合反應(yīng)中，溶劑系統(tǒng)的選擇不好，對雜質(zhì)的去除率不高，粗品含量較低。美國專利USP3646025和《中國藥物化學(xué)雜質(zhì)》2001，10，第11期，均介紹了頭孢硫脒的合成方?法，但都很復(fù)雜，不容易實現(xiàn)，成本較高，難操作、質(zhì)量難以保障。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種頭孢硫脒化合物的合成方法，解決了上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，更適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，成本低，質(zhì)量更高。?

本發(fā)明采用N，N′-二異丙基硫脲和碳酸氫鈉反應(yīng)，加入2-溴乙酸反應(yīng)，將三光氣和三苯基氧磷作為催化劑，和N，N’-二異丙基脒硫基乙酸反應(yīng)得到溶液(A)，然后滴加到7-ACA(7-氨基頭孢烷酸)的水溶液中反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。我們驚喜地發(fā)現(xiàn)，通過本發(fā)明的方法制備的頭孢硫脒化合物純度和收率都有很大提高，且使用的原料便宜、合成工藝簡單、設(shè)備簡單、最終產(chǎn)物容易分離提純。?

本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下：?

一種頭孢硫脒化合物的合成方法，其包括如下步驟：?

(1)在混合溶劑中加入N，N′-二異丙基硫脲和碳酸氫鈉，攪拌，然后加入2-溴乙酸，攪拌反應(yīng)，調(diào)節(jié)pH值為3-4，生成N，N’-二異丙基脒硫基乙酸；?

(2)將三苯基氧磷和三光氣分別溶于溶劑中，滴加直至反應(yīng)完成，將反應(yīng)液滴加到含有N，N’-二異丙基脒硫基乙酸的溶劑中，攪拌反應(yīng)，得溶液(A)；?

(3)將溶液(A)滴加到7-ACA的水溶液中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值為11-12，反應(yīng)后，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值為3-4，分層，干燥，減壓濃縮，加入異丙醇攪拌，析出固體，過濾，干燥，得頭孢硫脒。?

上述所述的合成方法，步驟(1)中混和溶劑為丙酮和水，二者的體積比為4∶1。?

上述所述的合成方法，其特征在于步驟(2)中溶劑選自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷中的一種或幾種。?

上述所述的合成方法，其特征在于步驟(2)中控制反應(yīng)溫度為2℃至8℃，優(yōu)選反應(yīng)溫度為5℃。?

作為本發(fā)明一具體優(yōu)選方案，本發(fā)明提供的頭孢硫脒化合物的合成方法，包括如下步驟：?

(1)在丙酮和水體積比為4∶1的混合溶劑中加入N，N′-二異丙基硫脲和碳酸氫鈉，攪拌，然后加入2-溴乙酸的丙酮溶液，室溫攪拌反應(yīng)，再用1-5mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值，冷卻，析出固體，過濾，干燥，得N，N’-二異丙基脒硫基乙酸；?

(2)將三苯基氧磷和三光氣分別溶于1，2-二氯乙烷中，三苯基氧磷滴加到三光氣中反應(yīng)，控制反應(yīng)溫度為2℃至8℃，反應(yīng)后，將反應(yīng)液滴加到含有N，N’-二異丙基脒硫基乙酸的1，2-二氯乙烷中，攪拌反應(yīng)，得溶液(A)；?

(3)將溶液(A)滴加到7-ACA的水溶液中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值，反應(yīng)后，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值，分層，用固體干燥劑干燥，減壓濃縮，加入異丙醇攪拌，析出固體，過濾，真空干燥，得頭孢硫脒。?

上述所述的合成方法，步驟(1)和步驟(3)中用鹽酸調(diào)節(jié)pH值為3-4，優(yōu)選調(diào)節(jié)pH值為3；步驟(3)中用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值為10-12，優(yōu)選為11。?

上述所述的合成方法，步驟(3)中固體干燥劑選自無水硫酸鎂、無水氯化鈣、無水硫酸鈉、無水硫酸鈣或活性氧化鋁，優(yōu)選為無水硫酸鈉。?

合成路線為：?