[發明專利]一種頭孢硫脒前體脂質體制劑

有效

• 申請號: 200910018010.7
• 申請日: 2009-08-18
• 公開（公告）號: CN101693010A
• 公開（公告）日: 2010-04-14
• 發明（設計）人: 邱民
• 申請（專利權）人: 海南美大制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K9/14;A61K9/19;A61K31/545;A61K47/34;A61K47/28;A61K47/24;A61K47/36;A61P31/04;A61P11/00;A61P1/16;A61P13/02;A61P15/00
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技術領域

本發明涉及一種脂質體制劑，特別地涉及頭孢硫脒前體脂質體制劑及其制法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

頭孢硫脒，又稱先鋒霉素-18、吡脒頭孢、硫脒頭孢菌素，其化學名稱為：(6R，7R)-3[(乙酰基)甲基]-7-[α-(N，N′-二異丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸內銨鹽，分子式C₁₉H₂₈N₄O₆S₂，分子量472.59，結構式為：

是一種β-內酰胺類抗生素，第一代頭孢菌素，抗菌譜與頭孢噻吩相似，對G+菌有較強的抗菌作用，特別是對G+腸球菌有獨特療效，是一種抗G+腸球菌的專屬頭孢菌素。主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、膽道、尿路、婦科病、敗血癥、肺炎、腦膜炎等感染。由于頭孢硫脒結構獨特，為具有兩性離子的內鹽結構，易受外界環境條件的影響而發生質量的變化，特別是穩定性受溫度、濕度、光照和空氣的條件影響變化較大，包裝、運輸和儲存過程中不小心易導致色澤變深、質量嚴重變差，甚至失去藥用價值。此現象已成為該藥物發展的瓶頸制約問題。

為了解決頭孢硫脒的穩定性差等問題，本領域技術人員對頭孢硫脒的制劑進行了大量研究。例如，中國專利CN101229139A公開了一種頭孢硫脒凍干粉針的制備方法，其特征在于，在40-60℃時將頭孢硫脒溶解，經活性炭脫色、過濾，之后將其熱溶液在冷凍干燥機內迅速降溫至-41-30℃，繼續降溫至-60-50℃，抽真空，溫度逐漸升溫至20-30℃；中國專利CN1493293A中公開了一種頭孢硫脒凍干制劑的制備方法，是用水將支架劑甘露醇或乳糖、抗氧劑維生素C或惰性氣體、非無菌頭孢硫脒溶解，制成澄明溶液，然后按凍干工藝進行冷凍干燥，制成頭孢硫脒凍干粉針劑。雖然凍干粉針劑具有一定的穩定性，但是上述兩個專利在粉針劑的制備中都沒有對頭孢硫脒進行特殊保護，在水溶液中會很快水解氧化，從配制到灌裝過程的時間不足以保證頭孢硫脒的穩定性。

中國專利CN1795864A提供了一種頭孢硫脒藥物組合物的制備方法，將頭孢硫脒和L-半胱氨酸、亞硫酸氫鈉、維生素C或硫代硫酸鈉溶于有機溶劑，過濾除菌，揮發溶劑，干燥，得產品。中國專利CN101279978A公開了先將頭孢硫脒純化，再無菌分裝制備制備粉針劑。上述兩個專利的方法均采用有機溶劑溶解純化頭孢硫脒，再進行無菌分裝，大量的有機溶劑增加了成本、安全性得不到保障，而且無菌分裝對環境設備要求很高，不利于操作。

本發明人通過長期深入地研究，意想不到的發現當將頭孢硫脒與特定的脂質氫化大豆卵磷脂按照一定的配比組合，并聯合泊洛沙姆188、去氧膽酸鈉等制成前體脂質體，可解決頭孢硫脒的水溶液中穩定性差的問題，從而完成了本發明。

發明內容

本發明的一個目的在于提供一種頭孢硫脒前體脂質體制劑，其包括以下重量份數比的組分：

頭孢硫脒??????????1份

氫化大豆卵磷脂????3-20份

泊洛沙姆188???????2-12份

去氧膽酸鈉????????0.5-10份

支持劑????????????1-30份。

在一個優選的實施方案中，所述脂質體制劑包括以下重量份數比的組分：

頭孢硫脒??????????1份

氫化大豆卵磷脂????4-10份

泊洛沙姆188???2-8份

去氧膽酸鈉????0.8-5份

支持劑????????3-15份。

在一個更優選的實施方案中，所述脂質體制劑包括以下重量份數比的組分：

頭孢硫脒????????1份

氫化大豆卵磷脂??6份

泊洛沙姆188?????4.4份

去氧膽酸鈉??????2.5份

支持劑??????????9份。

在本發明中，支持劑選自甘露醇、乳糖、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、右旋糖酐、山梨醇、氯化鈉、甘氨酸的一種或多種，優選重量比為2∶1的甘露醇和海藻糖的組合，重量比為1∶3的葡萄糖和山梨醇的組合，重量比為1∶1的乳糖和右旋糖酐的組合，最優選重量比為2∶1的甘露醇和海藻糖的組合。

本發明還提供一種藥物組合物，其包含本發明所述的頭孢硫脒前體脂質體，任選地包含其它活性成分或者本領域已知的賦形劑。本發明的頭孢硫脒前體脂質體制劑或者包含其的藥物組合物可以被制備成本領域已知的任何劑型，例如注射劑。